医美、骨科创新后，组织再生材料的下一个契机是细胞外基质？-干细胞&免疫细胞&外泌体&再生医学领域垂直媒体细胞世界

当下，生物医用材料正处于从传统惰性材料向组织再生材料快速过渡的关键时期。产业界对于组织再生材料的关注度也快速上涨。

以细胞外基质和外泌体为代表，不仅具有良好的生物相容性，还有极强的内源性组织诱导能力，非常适合细胞的黏附和生长，并在植入后调控和加速组织修复过程，可应用于填充组织缺失空隙、诱导组织再生、修复受损组织、完成周边组织整合。

细胞外基质的悠久历史

在科学界，细胞外基质（ECM ）被认为是生物体中最复杂的组织结构组织。迄今为止，“没有细胞，没有 ECM”的思想仍然存在，但要证明这一点还有很长的路要走，因为细胞的发现甚至比 ECM 晚了数千年。

大约在 1700 年代，我们认为组织和器官是由不同形式和排列的结缔组织纤维组成并自发产生的。多年来，这种“纤维理论”代表了对生命基础最被接受的解释，这种观点花了大约 100 年的时间才改变。

在 1800 年代早期，科学家Lorenz Oken 提出了“ omne vivum ex vivo ”（生命中的所有生命）假设，这意味着“生命可能完全起源于已经存在的事物”。

该领域的一个重要发现里程碑是由科学家Rudolf Virchow 在 1850 年代以他的假设“ omnis cellula ex cellula ”（细胞外的细胞）震惊了科学界的，他断言没有其他细胞就没有细胞。关于“细胞是生命，是纤维”的革命性主张大约用了 50 年才被普遍接受，直到后来才将注意力转移到发现细胞与细胞间空间组成之间的关系上。

在 19 世纪末，通过光学显微镜，然后通过创新的化学和物理方法，可以识别胶原蛋白和弹性蛋白纤维，以及观察细胞间隔室中的几种大分子，并给出了独特的定义来表示亚细胞空间成为“细胞外基质”。

在接下来的几年中，更有效的分析和仪器的发现使我们能够不断突出 ECM 组件的新细节。1930-1973 年期间，在结缔组织表征方面取得了几项重要发现，主要是胶原蛋白和弹性蛋白——ECM 的两个核心成分。

特别是电子显微镜和 X 射线衍射，导致其他越来越先进的技术，使得识别和量化形成胶原蛋白和弹性蛋白纤维的蛋白质的氨基酸序列成为可能。

最后，在过去的 40 年中，一项突破揭示了 ECM 在细胞调节中的积极作用，这些领域的新研究表明 ECM 直接影响驻留细胞的功能。上皮细胞、间充质细胞和 ECM 成分之间的微调串扰是调节细胞粘附、增殖、分化和凋亡等几个关键过程的必要步骤。此外，ECM 不仅为细胞提供结构支持和对外部微环境的物理屏障，而且代表了参与调节细胞行为的分子途径激活的生长因子库。在这种情况下，ECM 的生物学功能是恒定的。

图 | 细胞外基质和细胞的相互作用

细胞外基质（ECM）占据细胞与细胞之间的空间，是一种连接整个生物体的内网。目前的研究集中在 ECM 上，现在有可能开发出越来越有效的策略来预防和治疗退行性疾病，甚至皮肤老化。事实上，最先进的抗衰老疗法是那些再生 ECM 的疗法，ECM 现在被认为是营养物质、细胞介质和生长因子的物理支持和细胞之间交换的主要参与者。

皮肤老化

皮肤老化是一种复杂且不可避免的生物学现象，始于生命的第三个十年。衰老过程是由内在（按时间顺序、荷尔蒙和遗传）和外在因素共同决定的。后者可以进一步分为行为因素，如日晒（导致光老化）、吸烟、饮食习惯、饮酒、药物滥用和环境因素，如污染、天气和湿度。在个体之间，遗传以及生活习惯都是不同的。因此，整体老化，尤其是皮肤老化，变化很大。

皮肤老化是一个动态过程，会导致软组织和骨组织的结构改变。面部和身体的轮廓由于其各个组成层的萎缩而发生变化：从皮肤到皮下脂肪组织，包括肌肉质量的损失，以及在较小程度上，骨骼的吸收、皱纹、低渗、脂肪萎缩、肌肉减少和体积可能导致位移。此外，为了抵消萎缩，建立永久性肌张力以通过补偿机制中和皮肤的不正确松弛。

随着时间的推移，各种身体结构会以不可预知的顺序失去功能。因此，老化过程不是渐进的，也不是均匀的，由于与皮肤相连的模拟肌肉的存在，面部的老化变得更加复杂。因此，预防和治疗策略必须考虑到上述情况。细胞外基质 (ECM) 在这些复杂的过程中提供了一个共性，并已成为一个研究重点，用于开发更有效的策略来对抗皮肤衰老迹象。

细胞外基质的功能

近年来，抗衰老和医学研究都集中在 ECM 生化和病理生理学以及可导致疾病进展的基质失调。ECM 充满细胞间隙并存在于所有结缔组织中。

真皮和脂肪、肌肉、骨骼、软骨和器官周围的实质都是结缔组织，这突出了 ECM 在维持组织稳态方面的相关性。在细胞间隙内，细胞极化和迁移、生长因子的调节、信号分子的激活以及通过机械敏感通道的参与将机械刺激转化为化学信号的过程对于维持 ECM 弹性和生理组织刚度都是必不可少的。

特别是机械转导，是一个越来越深入研究的过程。当成纤维细胞处于僵硬的微环境中时，会不断受到刺激，产生新的 ECM。此外，基底膜在维持组织稳态和将机械转导信号传递到底层真皮方面发挥着重要作用。

细胞外基质成分可分为 3 大类

结构蛋白	粘附蛋白	糖胺聚糖	蛋白聚糖
胶原	纤连蛋白	艾洛南	比格利肯
弹性蛋白	纤连蛋白层粘连蛋白腱生蛋白玻连蛋白骨连蛋白	硫酸乙酰肝素	Agregacan Versican Neurocan

细胞外基质皮肤年轻化

鉴于上述讨论，因此最先进的抗衰老疗法将是那些能够重建 ECM 的疗法，ECM 负责物理支持和营养物质、细胞介质和生长因子的交换。

最有效的治疗方法是针对细胞代谢、自噬、细胞更新和新 ECM 的产生。这样的结果理论上可以通过为细胞提供正确的代谢和结构支持（即透明质酸、特定氨基酸和肽、抗氧化剂）以及机械刺激来获得，而机械刺激反过来又会刺激机械转导（即将机械力转化为生化信号）通过创建体积缩小的支架来刺激间质液循环。

据报道，低和/或高分子量的天然（非交联）透明质酸能够水合 ECM，从而在作为可注射配方给药时刺激细胞活性。低分子量透明质酸具有刺激细胞的能力，从而防止衰老、增加皮肤亮度、水合作用、色调、减少皱纹和恢复体积。

另一方面，高分子量形式通过中和自由基并成为皮肤的支架来发挥强大的抗氧化活性。然而，透明质酸必须连续生产，因为它们的半衰期特别短，并且会被特定的酶、透明质酸酶降解。

为了增加真皮中注射的透明质酸的稠度和寿命，有必要通过用交联剂进行化学修饰以桥接其细丝，使其对透明质酸酶的敏感性降低。这种化学改性的透明质酸具有更大的填充效果，但其生物学特性大大降低，有利于填充能力（填充剂），使填充剂成为不同的问题（它们由交联的透明质酸组成，通过交联变得更致密和化学改性与天然透明质酸相比，它实际上可以立即填充组织，但生物活性较低。

应该强调的是，使用皮肤填充剂并不排除使用透明质酸进行治疗，反之亦然。通常，治疗策略的组合可以让一个人轻松达到预期的结果。

真皮的纤维蛋白，例如胶原蛋白和弹性蛋白，以特定的氨基酸组成为特征。随着年龄的增长，成纤维细胞合成胶原蛋白的能力降低。

此外，胶原纤维的改变会增加皮肤的硬度和降低弹性，从而导致色调和柔软度的损失。因此，抗衰老治疗应始终具有增加胶原纤维数量和质量的能力。这可以通过能够刺激胶原蛋白（肽、视黄醇、维生素 C）产生的特定美容处理、含有特定氨基酸或能够刺激成纤维细胞活性的化合物（即胶原蛋白、氨基酸和特定肽）的食品补充剂来实现，以及甚至是生物活化注射剂。

实际上，在没有足够量的氨基酸的情况下，细胞会通过阻断分解代谢来反应。结果，蛋白质老化并变得不那么有效。“旧”蛋白质，无论是酶，结构还是收缩，都变得越来越脆弱。

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