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「异体」崛起之日,CAR-T降价之时?

伴随着传奇生物CAR-T疗法西达基奥仑赛的获批,全球获批的CAR-T疗法数量也增至8个。

虽然CAR-T疗法拥有超强的疗效,但整个2021年全球市场规模却仅为17亿美元,远远低于PD-1、BTK、ADC等热门赛道,仅能排在全球第九的位置。

制约CAR-T市场规模的原因主要有两方面,一方面在于CAR-T疗法上市较晚,患者依然需要时间去适应;另一方面则是最低37万美元(国内120万元)的天价治疗费用,就算人均收入超过3.8万美元的美国民众,也很难负担得起。

换句话说,目前天价治疗费用的CAR-T注定只能被小部分富裕家庭接受,这严重限制了其市场天花板。降价乃是CAR-T疗法未来发展的关键。

要降价,必须要降低成本。目前为止,获批的CAR-T疗法均属于同种同体疗法,需要从患者体内提取细胞,属于高度定制化,难以批量化生产,效率过低严重抬高了CAR-T疗法的成本。

此种背景下,能够批量化的同种异体CAR-T或将成为破局关键。一旦首款同种异体CAR-T疗法获批,那么对于当前的CAR-T疗法都将会是毁灭级冲击。或许届时才是CAR-T疗法真正的发展“黄金期”。

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规模化,CAR-T的天价痛点

纵观全球已经获批的CAR-T产品,高价似乎是大家最大的特点。与海外药企对比,国内CAR-T产品的售价几乎仅为海外市场的一半,但即使如此,价格依然成为CAR-T疗法被诟病的地方。

「异体」崛起之日,CAR-T降价之时?

市场将CAR-T疗法视作天价,但药企实则也很委屈,因为它们真得是“卖一个,赔一个”。

作为国内第二款上市的CAR-T产品,药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液(倍诺达)曾被寄予厚望,然而2021年财报却显示,2021年倍诺达的销售额仅为3079.7万元,毛利为900万元,毛利率为29.4%。

这还没有包括检测、人力和冷链物流成本,再加上药企高昂的研发费用,即使CAR-T疗法定价129万元,其中的利润也是很薄的,甚至暂时陷于亏损。

如果CAR-T疗法本身不进行变革,那么药企实则并没有太大的降价空间,“平价”也就成为患者最美好的幻想。

而CAR-T疗法之所以如此昂贵,是因为目前其完全是“按需定制”,基于患者自体细胞进行改造。

医生首先需要从患者外周血中提取T细胞,并在体外对这些细胞进行基因改造,给它们装上识别癌细胞表面特定抗原的“嵌合抗原受体”(CAR),使之能够靶向在肿瘤细胞表面表达的靶抗原。然后,再通过体外扩增、纯化后,将其输注回患者体内。整个生产周期在半个月以上,如Yescarta需要16-18天,诺华的Kymriah为22-29天。

「异体」崛起之日,CAR-T降价之时?

不同患者的T细胞存在明显差异,这就让CAR-T疗法的生产过程难以被标准化监控,GMP验证十分困难,很难形成规模效应。

尤其最关键的是递送载体环节,如果无法形成规模,那么生产成本很难进一步下降。

慢病毒是当下最主流递送载体,直接参与CAR转染T细胞的关键过程。目前,全球仅有葛兰素史克、Oxford、BioMedica等几家企业具有病毒载体制备的核心技术及规模化生产工艺,并且得到监管机构的认证。

在理想的状态下,病毒载体的成本占比应该仅在4-5%,然而如若病毒载体产量不佳时,对成本影响极大。以葛兰素史克的慢病毒载体生产为例,生产100剂CAR-T慢病毒载体时,成本到达2.5万美元/剂,当产量提升至1000剂时,成本约下降至4000美元/剂;进一步提升产量至10000剂时,成本将骤降至1500美元/剂。

产能利用率和病毒载体是目前对CAR-T疗法生产成本影响最大的两项因素,而这都可以通过规模化来实现。由此来看,CAR-T疗法的症结正在于规模化上。

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破局关键:“异体”CAR-T的崛起

2018年8月,一位名叫蕾拉刚满“百天”的英国女婴被诊断为急性淋巴细胞白血病,对婴儿来说这种疾病相当难治疗。

很快,医生就开始对蕾拉进行了化疗和骨髓移植,但可惜的是,仅仅7周后这些传统治疗手段就被宣告无效。当医生也束手无策时,一种新型的“基因编辑”细胞疗法成为突破口。

在女孩父母的支持下,医院开始采用由德国生物技术公司Cellectis所开创的全新细胞疗法,其核心是将抗癌基因插入健康的捐赠者T细胞中,从而生成CAR-T细胞,并注入患者身体中。正是这5000万个被基因编辑过的细胞收到了奇效,癌细胞被全面抑制,很快医生就再次进行了骨髓移植以确保根除疾病。

蕾拉正是全球第一位由“异体”CAR-T疗法治愈的癌症患者,治愈她的是Cellectis公司的UCART19产品。由于注入她体内的细胞来自健康的捐赠者,这也让市场看到了同种异体CAR-T疗法全面推广的可能性。

“异体”CAR-T疗法相当于一种“通用型”的CAR-T技术。捐献蕾拉细胞的是一位素未相识的美国志愿者,科学家经过三次基因修改后,让其成功化身为通用型CAR-T细胞。

在今年5月19日举办的美国基因与细胞治疗学会年会上,美国生物公司Allogene对外披露:来自健康、年轻供体的细胞比来自癌症患者的细胞更丰富,具有更大的健康和癌症杀伤潜力。

Allogene的研究意味着,同种异体CAR-T疗法具备改善患者预后的潜力,甚至能够让很多因自身细胞质量不适合进行CAR-T疗法的癌症患者,也能使用CAR-T疗法,帮助CAR-T疗法的应用场景进一步扩大。

如果这项技术得到充分的发展,对患者进行充分的研究,那么理论上就可以省掉从患者身体提取T细胞的过程,不仅能让整个CAR-T细胞培育过程大幅缩短,而且可以让患者的范围进一步扩大,有助于提升药企的产能利用率。

甚至药企可以根据患者的订单情况,有计划地提前进行CAR-T细胞制备,让慢病毒载体得到规模化量产,从而降低整个CAR-T疗法的成本。

由此分析,通用型CAR-T疗法是规模化的关键,甚至可能是CAR-T疗法成本下降的必经之路。

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副作用之痛

不同于全球已经有8款同种同源CAR-T产品获批上市,目前所有的通用型CAR-T疗法都处于临床早期阶段,距离产品正式获批上市依然有一段距离。

目前,Cellectis、Allogene、Caribou、CRISPR、Precision等公司是国际同种异体CAR-T技术的先驱者。其中,Cellectis公司是最早进行“异体”CAR-T疗法研究的公司,而Allogene则是目前竞争力最强的公司。

Allogene公司由Kite医药前CEO和CMO联合创立,他们正是Kite公司CAR-T疗法获批的关键人物。除明星创始人,Allogene还从辉瑞收购了一系列实验性细胞疗法,并获得了Cellectis旗下基因编辑技术TALEN®和UCART19管线的独家许可使用权。

目前,Allogene公司对外宣称拥有16条产品管线,其中ALLO-715和ALLO-605分别获得FDA的孤儿药资质,可以获得快速审批、减免税费、免除申报费用、研发补助和七年的市场独占权。从这也能看出,FDA对于通用型CAR-T疗法寄予厚望。

「异体」崛起之日,CAR-T降价之时?

不久之前,另一家美国公司Caribou宣布,旗下通用型CAR-T疗法CB-010,在治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的1期临床试验中获得积极结果。在接受初始剂量的5名患者中,获得100%总缓解率和80%的完全缓解率。CB-010成为首款获得100%总缓解率的同种异体CAR-T疗法。

尽管市场对于通用型CAR-T疗法充满期待,但副作用依然是药企必须攻克的课题,毕竟药品最重要的就是安全。

无论是Cellectis还是Allogene,它们的管线都曾因安全问题而被FDA暂停临床试验。

2017年2月,Cellectis公司的管线UCART123获得FDA的IND批准,成为首款获批的通用CAR-T管线。但在当年8月,UCART123的一位患者就死于细胞因子释放综合征(CRS),出于安全的考虑,FDA曾短期暂停了UCART123的试验开展。

2020年7月,在Cellectis公司针对发性骨髓瘤(MM)管线UCARTCS1A的临床试验中,又一名患者因心脏骤停而亡,而后FDA又紧急暂停该试验。一年之后,Allogene公司的管线ALLO-501A又出现患者“染色体异常” 的情况,FDA再次叫停了试验。

此般种种表明,副作用是目前通用型CAR-T疗法遇到的最严峻的问题。毕竟自体CAR-T都有可能出现副作用问题,更不要说来自其他人的细胞了。

在此之前,副作用也一度是抑制自体CAR-T疗法发展的问题之一。由于T细胞在短期内大量被活化,细胞因子的释放短时间内呈爆发式增长,导致细胞因子释放综合征(CRS)、巨噬细胞活化综合征等严重不良反应。此外,CAR-T疗法还有可能产生神经毒副作用,临床上常用托珠单抗活糖皮质激素来治疗。

如何克服副作用阻碍,成为决定通用型CAR-T疗法能达到怎样高度的关键。

除上述副作用,通用型CAR-T疗法还存在两大问题:输入患者的异体细胞可能对宿主进行攻击,导致危及患者生命的移植物抗宿主病;由于人体的自身免疫限制,异体细胞可能迅速被宿主的免疫细胞识别并消灭,限制它们的抗肿瘤活性。

不过,此前每一次FDA暂停通用型CAR-T的临床试验,都会在排除问题后很快恢复试验,这也表明FDA同样期待通用CAR-T疗法的表现。

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布局未来,国内入局者近10家

纵观全球,通用型CAR-T疗法都算得上是一项十分前沿的技术,在这项技术上,国内企业实则也已开始布局。

今年3月17日,北恒生物自主研发的CTA101 正式获得NMPA的临床试验默示许可,使其成为中国第二款进入临床阶段的通用型CAR-T疗法。

在此之前,亘喜生物开发的GC007g注射液于2020年12月获得NMPA的临床试验默示许可,成为国内第一款进入临床阶段的通用型CAR-T疗法。目前亘喜生物正在推进2期试验前第二个剂量队列的患者入组。

除此之外,传奇生物、邦耀生物、博生吉、科济生物、茂行生物、克睿基因、森朗生物也都在进行通用型CAR-T疗法的相关布局。

总的来看,通用型CAR-T疗法具备大幅降低CAR-T疗法成本的潜力,但前提是药企必须解决副作用的问题。

虽然欧美药企领跑通用型CAR-T疗法的研发进度,但中国药企落后的并不算远。一场关于通用型CAR-T疗法的未来争夺战,已经拉开了序幕。

发布者:木木夕,转转请注明出处:https://www.cells88.com/zixun/hydt/15481.html

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