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目前癌症治疗都有哪些方法?目前治疗癌症主要手段为外科手术、吃药化疗、放疗三种。此外,还有内分泌治疗、免疫治疗等。其中,放疗又包括以医用直线加速器、X(伽马)为代表的常规疗法,以及新型质子-碳离子治疗和中子俘获疗法这三种。

国际上多种抗癌技术中,CAR-TCAR-NK等细胞疗法和BNCT疗法(即硼中子俘获疗法)被认为是最前沿的医学技术之一,世界各国的科学家们都付出巨大的代价进行这些技术的研发。

硼中子俘获疗法(BNCT)的治疗原理是用含硼化合物集合癌细胞,再用硼中子射线避开正常组织精准杀灭癌细胞的过程。该疗法相较CAR-T、CAR-NK等细胞疗法而言,治疗程序更加简单、适用症更加广泛、费用或将更低等。然而两种疗法各有各的优势,并且任何一款药物、疗法都仅对一部分患者有效,每个人的体质不同也会影响药物效果。因此在选择疗法时,还是需要多学科综合治疗,选择权威的专家、医院,制定最适合自己的治疗方案。

目前全球首个硼药Steboronine问世于日本,定价达到30万,过去一年的时间里已有上百位癌症患者受益。而近日,科研界又传来捷报:我国某生科企完成新硼药的研发,效果比日本更好,目前已经通过中试,大约2023年可以上市。相关人士表示,新硼药的使用成本比日本硼药低了三分之二,大约只需要10万,这对于人们来说无疑是个好消息。

2021年来自美国佛罗里达州杰克逊维尔梅奥诊所放射肿瘤科的Timothy D. Malouff, Danushka S. Seneviratne在在Front. Oncol.上发表了题为Boron Neutron Capture Therapy: A Review of Clinical Applications(硼中子俘获疗法:临床应用回顾)的文章。

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硼中子俘获疗法(BNCT)

硼中子俘获疗法(BNCT)是一种新兴的治疗方式,旨在提高传统上难以治疗的肿瘤的治疗率。BNCT 利用硼化剂将硼 10 优先输送到肿瘤,在接受中子照射后,产生锂 7 和 α 粒子。α粒子射程短,因此优先影响肿瘤组织,同时不影响更远端的正常组织。迄今为止,BNCT 已在多种疾病部位进行临床研究,包括多形性胶质母细胞瘤、脑膜瘤、头颈癌、肺癌、乳腺癌、肝细胞癌、肉瘤、皮肤恶性肿瘤、乳腺外佩吉特病、复发性癌症、儿科癌症、和转移性疾病。

提高治疗率是现代临床肿瘤学面临的最重大挑战之一。为此,人们对靶向治疗产生了浓厚的兴趣,其目标是选择性地治疗肿瘤细胞,同时保留正常组织。硼中子俘获疗法(BNCT)是一种新兴的治疗方式,旨在提高传统上难以治疗的肿瘤的治疗率。

BNCT 由 Gordon Locher 于 1936 年首次提出,他提出,如果硼能够在肿瘤中富集,然后暴露于热中子,那么与正常组织相比,肿瘤将选择性地接受更高的剂量。

 

BNCT 治疗是基于用低热中子 (

 

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图 1 注射的硼化合物优先在肿瘤细胞中发现,然后用热中子照射。然后硼发生反应,产生α粒子和惰性锂离子。然后,α粒子会在有限范围内破坏肿瘤细胞。

BNCT 成功治疗最具挑战性的方面是将硼化化合物输送到肿瘤,同时避免在正常组织中大量摄取。成功的硼递送剂的一般要求包括高肿瘤摄取、低正常组织摄取、治疗后从组织中快速清除和低毒性。

硼输送通常通过两种试剂实现:硼酸钠 (BSH) 和硼苯丙氨酸 (BPA),后者与果糖复合形成更易溶解的 BPA-F。最有效的硼化化合物仍不清楚,关于给予哪种化合物的试验各不相同。读者可参考中子俘获疗法:原理和应用一文,以更深入地回顾 BNCT 治疗的技术方面。

在这篇综述中,我们的目的是为接受 BNCT 治疗的患者提供当前临床文献的全面和更新摘要。表 1 提供了最大研究的概述。

 

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表 1 按疾病部位使用 BNCT 的研究总结。

多形性胶质母细胞瘤
多形性胶质母细胞瘤是治疗最具挑战性的恶性肿瘤之一,尽管进行了最大程度的切除、放疗和辅助化疗,但中位生存期约为 14 个月。因此,BNCT 已被提议作为前期和复发环境中的治疗选择。此外,硼已被证明具有直接的杀肿瘤活性,并且许多可以穿过血脑屏障。有趣的是,发现与具有相似毒性的 2 小时输注相比,用 BPA-F 长时间输注 6 小时具有生存优势。
日本科学家Miyatake等人报告了他们从 2002 年到 2014 年治疗 167 例恶性脑肿瘤和高级别脑膜瘤的经验。在复发情况下,BPA 在 2 小时内以 200 mg/kg/h 的剂量和 100 mg 的剂量给药/kg/h 在中子辐照期间。给予超热中子,选择剂量以将脑峰值剂量保持在 12.0 Gy 当量以下。BNCT 联合 BPA 治疗复发性 GBM 的中位生存时间为 10.8 个月,BNCT 联合 BPA 和 BSH 治疗新诊断的 GBM 的中位生存时间为 15.6 个月(未经 X 线加强)和 23.5 个月(加 X 线)。BNCT 的最大缺点是放射性坏死和有症状的假性进展 。BNCT 在递归分区分析 (RPA) 3 类和 7 类中显示出最显着的生存获益 。

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在日本科学家 Kawabata 等人的报告中,7 名患者在术中接受了 BNCT(巯基硼烷剂量为 5 g/体),8 名患者接受了外照射 BNCT(对二羟基硼基-苯丙氨酸剂量为 250 mg/kg),其中超热中子作为使用巯基硼烷治疗新诊断的胶质母细胞瘤的一部分作为硼载体。外束 BNCT 与光子治疗相结合,剂量为 30 Gy 15 次或 30.6 Gy 17 次。所有患者的中位进展时间为 11.9 个月,术中(12.0 个月)和外照射(11.9 个月)之间没有差异。2 年 OS 为 53.3%。4 名患者出现 2 级眼眶水肿,术中组 1 名患者出现 4 级癫痫后脑水肿。
2001 年至 2003 年(前替莫唑胺时代),30 名胶质母细胞瘤患者在瑞典接受了 BNCT 治疗。以高剂量 (900 mg/kg) 的 BPA-F 作为硼载体,在输注后 2 小时进行超热中子辐照。中位 OS 为 14.2 个月,进展时间为 5.8 个月。7 名患者出现癫痫发作,5 名患者出现血栓栓塞事件,8 名患者出现 1-3 级皮肤毒性。BNCT 后发现生活质量逐渐恶化。
在美国,研究人员Chadha 等人,报道了 1990 年代中期在布鲁克海文国家实验室接受治疗的患者,该实验室旨在测试单部分 BNCT 与超热中子束的可行性 。过去,当使用热中子束时,患者会进行开颅手术以使热束照射肿瘤。此外,在这项研究中,他们对第二次开颅手术时收集的肿瘤、血液、头皮和正常大脑(尽可能)进行了细致的生物分布分析,并注意到肿瘤浓度约为血液、头皮浓度的 3.5 倍约为血液中的1.5倍,正常脑浓度低于血液中的浓度。BNCT 在手术后约 4 周进行,重复剂量 BPA-F,处方剂量基于正常脑耐受性,正常脑硼浓度假定为血液浓度,以解释脑内皮剂量。中位 OS(尽管只有 10 名患者)为 13.5 个月,而合作组试验中的 OS 为 9.7 个月。作为 I/II 期剂量递增研究的一部分,共有 38 名胶质母细胞瘤患者接受了 250 或 290 mg/kg 剂量的 BPA-果糖治疗。肿瘤进展的中位时间为 31.6 周,中位生存期为 13.0 个月。没有 3 级或 4 级毒性 。
日本帝京大学的科学家Hatanaka等人,报道了 23 名新诊断的 GBM 患者接受 BNCT 治疗且未进行额外化疗。给予 100 mg/kg BSH,患者接受开颅手术以将热中子直接递送至肿瘤。中位生存期为 19.5 个月,2 年和 5 年生存率分别为 31.8% 和 9.1%。未报告毒性 (7, 23)。值得注意的是,5 名接受 BNCT 治疗的患者在诊断后存活了 3 年以上 (24)。值得注意的是,有长期幸存者接受 BNCT 治疗高级别胶质瘤。在 1994 年的一个系列中,在 120 名接受 BNCT 治疗脑肿瘤的患者中,有 9 名患者的生存期超过 10 年。
2011年芬兰赫尔辛基赫尔辛基大学中心医院肿瘤科Kankaanranta 等人在疾病复发的情况下进行了一项 I 期研究。研究了 L-BPA-果糖在手术和外部束放射治疗后进展超过 6 个月的胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤患者的剂量范围从 290 mg/kg 到 450 mg/kg 的使用。BNCT 后的中位生存期为 7 个月。在 450 mg/kg 剂量水平的六名患者中有四名经历了 3 级不良反应,最常见的是癫痫发作。在子集分析中,接受 >290 mg/kg L-BPA-果糖或接受 >34 Gy 加权剂量至计划目标体积的患者比接受 290 mg/kg L-BPA-果糖或≤34 Gy 的患者有更好的结果分别对其 PTV 的 Gy 加权剂量。作者得出结论,L-BPA-果糖 400 mg/kg 剂量 2 小时输注对复发性神经胶质瘤是合理的。
2011年日本筑波大学Tennodai等人,报道了一名患有复发性 GBM 的 54 岁男性和一名患有非典型脑膜瘤的 64 岁女性在日本接受 BNC T 治疗。在这两个病例中,唯一的不良事件是 2 级结膜炎,作者得出结论,BNCT 作为恶性脑肿瘤的姑息治疗是有效且安全的。
2013年德岛大学研究生院健康生物科学研究所神经外科冈崎等人,报道了一名 22 岁的 GBM 患者,他总共出现了 3 次复发。BNCT 使用 100 mg/kg BSH 的剂量递送。BNCT 后患者存活了 9 年,但最终发展为癌性脑脊髓病。
鉴于质子使用的增加,人们对将质子放疗与 BNCT 相结合产生了兴趣。在一项小型研究中,接受 BNCT 和质子治疗的患者比接受放射治疗和替莫唑胺治疗的患者存活率更高,尽管这没有统计学意义。需要进一步的研究来确定联合质子治疗和 BNCT 是否有益。
BNCT 在恶性神经胶质瘤中的一个担忧是症状性假性进展和放射性坏死的高发生率。在一个系列中,52 名恶性神经胶质瘤中的 11 名和 13 名恶性脑膜瘤患者中的 3 名在 BNCT 后 3 个月时出现水肿增加。
由于 BNCT 后放射性坏死的发生率,日本的研究人员开发了一项使用 BPA 与贝伐单抗联合进行 BNCT 的初步研究。贝伐单抗在 BNCT 后 2-6 周开始使用,每两周给予 10 mg/kg 剂量。从 2013 年到 2014 年,7 名患者接受了 BNCT 和贝伐单抗治疗。
中位 OS 和 PFS 分别为 15.1 个月和 5.4 个月。贝伐单抗因脑膜炎中断治疗后,有 1 人因水肿失控而死亡。到 2017 年 12 月未发现放射性坏死,作者得出结论,贝伐单抗治疗可预防放射性坏死,具有延长的 OS 和可接受的毒性。此外,5 mg/kg 剂量的贝伐单抗显示可改善两名接受 BNCT 治疗的复发性胶质瘤患者的症状性假性进展。作者得出结论,BNCT 与贝伐单抗联合使用可延长生存期。
为了支持这一点,2014年Miyatake 等人报道了在日本大阪接受 BNCT 和贝伐单抗治疗的四名复发性恶性胶质瘤患者。3 名 RPA 3 级患者中,BNCT 后的生存时间分别为 14、16.5 和 23 个月以上。RPA 4 级的患者存活超过 26 个月。作者得出结论,BNCT 与贝伐单抗可改善症状性假性进展或放射性坏死的症状并延长生存期。
在抢救手术或尸检时,对接受 BNCT 治疗 GBM 的 8 名患者进行了组织病理学研究。组织研究表明,四名患者有残留的肿瘤细胞。作者得出结论,组织病理学治愈需要 GTV 68 Gy 和 CTV 44 Gy 的剂量。在一个有趣的病例中,一名先前接受过 BNCT 治疗的胶质肉瘤患者,在 BNCT 后 6 个月仅复发了肉瘤成分 (36)。影像学上,50% 的患者在治疗的第一年内出现脑部变化,作为 EORTC 11961 试验的一部分分析的 42% 的患者出现萎缩影响。
目前有几项试验调查了 BNCT 在高级别胶质瘤中的应用。在日本,21 名新诊断的胶质母细胞瘤患者接受了 BPA 和 BSH 联合治疗。方案 1 调查了 10 名单独接受 BNCT 治疗的患者,方案 2 调查了 11 名接受外束放射治疗的患者。所有患者的中位生存时间为 15.6 个月,方案 2 为 23.5 个月。2 年总生存率为 25%。基于该研究设计了一项 II 期临床试验(OSAKA-TRIBRAIN0902,NCT00974987),并于 2018 年完成招募。Tsukuba BNCT 试验是一项 II 期研究,评估联合光子照射与并发替莫唑胺联合 BNCT,使用 250 mg/kg BPA。
脑膜瘤
日本科学家Miyatake等人描述了 7 例恶性脑膜瘤,包括 3 例间变性脑膜瘤、2 例乳头状脑膜瘤、1 例非典型脑膜瘤和 1 例脑膜瘤转化的肉瘤,用 BNCT 治疗。6 名患者在 BNCT 之前应用了 18F-BPA PET,1 名患者接受了蛋氨酸-PET。三个间变性脑膜瘤中有两个表现出完全反应,所有六名患者的分析显示放射学改善。 
瑞典索姆兰郡尼雪平医院Stenstam 等人,描述了两名使用 BPA-果糖(900 mg/kg 体重)接受 BNCT 治疗的患者在手术、放射和抢救手术后复发性脑膜肿瘤,并得出结论认为 BNCT 是治疗恶性颅内脑膜肿瘤的一种潜在有效方式。
同样,在2013年日本科学爱 Kawabata 等人的研究中,BNCT 与 BPA 治疗后复发或难治性高级别脑膜瘤的中位生存时间为 BNCT 治疗后 14.1 个月。在这项研究中,BPA 在中子辐照(200 mg/kg/h)之前和中子辐照期间(100 mg/kg/h)施用。确定持续时间不超过正常大脑的 15 Gy-Eq 剂量 (7, 41)。20 名患者在至少 1 个既往外部束放射治疗或立体定向放射外科治疗后接受了 28 次 BNCT 治疗,其中至少 3 名患者出现假性进展,5 名患者出现症状性放射坏死。
大阪医科大学医院和京都大学反应堆研究所的一项回顾性研究调查了 31 名接受 BNCT 治疗的复发性高级别脑膜瘤患者,其中包括 7 名颅底脑膜瘤。PET 扫描显示,与正常大脑相比,脑膜瘤中的硼积累高 3.8 倍,平均最大吸收剂量为 67.2 Gy-Eq。所有病灶均显示缩小,BNCT 后颅底脑膜瘤的中位生存期为 24.6 个月。
日本研究人员Tamura等人,报道了一名患有复发性恶性脑膜瘤的 25 岁患者,该患者在没有充分控制的情况下接受了两次切除和三个疗程的伽玛刀放射外科治疗。她在辐射前大约 13 小时接受了 1 小时的 5 克 BSH IV,并在接受超热中子之前接受了 500 毫克/千克 BPA。最小肿瘤剂量估计为 39.7 Gy-Eq。她在第一次 BNCT 治疗后 1 周内恢复了行走能力,并在 26 周时显示肿瘤大小减小 。
对一名死于间变性脑膜瘤全身转移的 70 岁老人进行的一项病理学研究显示,与未经治疗的转移性肝病灶和未经治疗的脑膜瘤相比,脑膜瘤复发的增殖活性显着降低。该研究支持 BNCT 对间变性脑膜瘤的早期效果,治疗效果最早可在治疗后 2.5 个月看到。其他病理学研究表明,在对神经实质进行高剂量 BNCT 后,可能会出现辐射诱发的局灶性小静脉纤维素样坏死和多灶性脱髓鞘。

头颈癌的明确治疗

尽管大多数关于 BNCT 在头颈部恶性肿瘤中使用的临床试验都在复发性环境中对其进行了调查,但 BNCT 也已用于确定性治疗。使用剂量为 400 mg/kg 的 BPA-F 和超热中子使用两束直径为 14 厘米的圆形光束,照射时间分别为 15.3 分钟和 16.5 分钟的单次 BNCT 已成功用于治疗不可切除的未分化鼻窦癌。作者报告说,虽然患者在治疗后 6 个月复发,但治疗后他的生活质量有所改善,主要副作用是粘膜炎 (46)。木村等人。报道了一名 78 岁的上唇乳头状囊腺癌患者接受 BNCT 治疗,使用 500 mg/kg BPA 作为硼载体,分两次进行,肿瘤峰值时的总剂量为 63.4 Gy-Eq。在 5 个月的随访中,肿瘤减少了 86%,尽管患者经历了急性广泛侵蚀。

 

最近,科学家Kankaanranta 等人,报道了一名 53 岁的女性在确定的情况下成功地接受了 BNCT 治疗大头颈癌。患者出现 7.4 cm 的鼻内肿块,在急性 BNCT 诱导的黏膜炎消退后,接受 400 mg/kg L-BPA-果糖治疗,随后进行 44 Gy 剂量的 IMRT。静脉注射西妥昔单抗和顺铂与 IMRT 同时给予。患者出现 3 级黏膜炎、脱发、疲劳和干眼症。在 6 个月的随访中,患者获得了完全缓解并且没有任何疾病证据。作者得出结论,在头颈癌的一线治疗中,BNCT 是一种合理的治疗方法,毒性适中。

Kankaanranta 等人,报道了 2003 年 12 月至 2008 年 9 月在芬兰进行的一项前瞻性 I/II 期试验,该试验对 30 名无法手术的局部晚期头颈癌患者进行了 BNCT 治疗 (NCT00114790)。在 30 名患者中,29 名原发组织学为癌,一名患者被诊断为肉瘤。患者接受了手术和放射治疗,中位剂量为 60 Gy,33% 的患者接受同步化疗。BNCT 分两次给药,含 400 mg/kg L-BPA-果糖,中子从两个入口给予,中位射束时间为 18.6 分钟。在 29 名可评估的患者中,有 76% 的反应率。中位 PFS 为 7.5 个月,2 年 OS 和 PFS 分别为 30% 和 20%。54% 的患者出现急性 3 级粘膜炎和口腔疼痛,32% 的患者出现疲劳。3 名患者出现 3 级放射性骨坏死,1 名患者出现 4 级软组织坏死。20% 的患者发展为晚期 3 级口干症。

2015年川崎医学院耳鼻喉头颈外科Aihara 等人进行的一项研究表明,在 BNCT 治疗头颈癌后,致命的颈动脉爆裂仍然是一个问题。报道了接受 BNCT 治疗的 33 名患者中有 2 名出现颈动脉爆裂综合征,在 BNCT 后 1 至 3 个月出现。

复发性头颈癌

大阪大学口腔颌面外科II系加藤等人,报道了使用 BNCT 治疗复发性头颈癌的前 6 名患者,使用 BPA(250 mg/kg)和 BSH(5 g)联合超热中子辐照,通量范围为 1.3 至 2.7。鉴于肿瘤体积减小,5 名患者的生活质量得到改善。
2014年京都大学研究堆研究所粒子放射肿瘤学研究中心铃木等人,回顾性回顾了 2001 年至 2007 年间在京都大学接受 BNCT 治疗的局部复发或不可切除的头颈癌患者的记录。BPA单独或BPA和BSH用作硼化合物。接受治疗的 62 名患者中位随访时间为 18.7 个月,中位生存期为 10.1 个月,6 个月时总缓解率为 58%,2 年 OS 为 24.2%。高淀粉酶血症是最常见的急性 3 级或 4 级毒性(38.6%),其次是粘膜炎(9.7%)和疼痛(9.7%)。两名患者发生致命的颈动脉出血,一名患者因营养不良而死亡。
在另一项回顾性研究中,2003 年至 2012 年期间,79 名无法手术、局部复发的头颈部鳞状细胞癌患者在芬兰接受了 BNCT 治疗。95% 的患者之前接受过中位剂量为 66 Gy 的放射治疗。L-BPA-果糖的使用剂量为 350-400 mg/kg,中子辐照持续时间中位数为 42 分钟。39 名患者接受了两次 BNCT,而 40 名患者因多种原因(如远处疾病或内科合并症)接受了一次。该患者队列中有 4 人,68% 表现出一些反应,完全反应率为 36%。与接受一次治疗的患者相比,接受两次 BNCT 治疗的患者表现出更好的反应。中位随访时间为 7.8 年,2 年局部区域无进展生存率为 38%,2 年 OS 为 21%。18 Gy 的最小 GTV 剂量与最佳存活率相关,这表明最小肿瘤剂量可预测存活率。
基于自 2001 年以来在日本大阪接受治疗的 26 名复发性头颈部恶性肿瘤患者,研究人员Kato 等人。发现总体反应率为 85%,生活质量得到改善。使用 BSH 和 BPA 的组合,或单独使用 BPA(250 或 500 mg/kg)。治疗后的平均生存期为 13.6 个月。一过性黏膜炎和脱发是最常见的不良反应,其中 3 名患者出现骨髓炎,1 名患者出现脑坏死。作者得出结论,BNCT 是一种新的且有前途的技术 (10)。另一项研究回顾了 12 名无法手术、复发的局部晚期头颈癌患者。L-BPA-F 以 400 mg/kg 的剂量给予,然后进行中子照射,第一场的中位时间为 18.1 分钟,第二场的照射时间为 17.5 分钟。83% 的患者对 BNCT 有反应;在中位随访 1.0 个月时,33% 的患者没有复发。两名患者出现 3 级毒性:一名患者出现口干症,一名患者出现吞咽困难 (51)。爱原等人。报道了 2003 年至 2007 年间在日本接受治疗的 10 名复发性鳞状细胞癌患者和 7 名复发性头颈部非鳞状细胞癌患者和 3 名新诊断的头颈部非鳞状细胞癌患者。其中,11名患者表现出完全缓解,总缓解率为90%。没有严重的急性或晚期毒性。
在芬兰,2006 年至 2012 年,6 名局部复发性喉鳞状细胞癌患者和 3 名持续性喉癌患者接受了 BNCT 治疗。L-BPA-F 的剂量为 400 mg/kg,历时 2 小时。在分析的 8 名患者中,有 2 名完全反应和 4 名部分反应。5 名患者出现早期的 3 级大毒性,38% 的患者出现晚期 3 级毒性。最常见的急性和晚期毒性是口腔炎和粘膜炎。中位进展时间为 6.6 个月 。
研究人员萩森等人,报道了首例 42 岁患者的颞骨广泛鳞状细胞癌,该患者在初始化疗、手术和放射治疗后复发。患者接受了计划中的 BPA 分割 BNCT,两次治疗相隔 1 个月。到肿瘤最深处的总辐射剂量约为 36.9 Gy-Eq。第一次治疗后 6 个月,没有残留肿瘤的证据。
在复发性唾液腺癌中,一名患有复发性下颌下腺恶性肿瘤的 48 岁患者在 BNCT 前接受 18F-BPA PET 显示治疗后完全消退。科学家爱原等人,报道了 2003 年至 2007 年期间接受 BNCT 治疗的两名复发性唾液腺癌患者和三名新诊断的 T4 唾液腺癌患者。所有患者均在 6 个月内达到完全缓解。中位生存期为 32 个月,其中两名患者患有远处转移性疾病。没有严重的 3 级或高毒性。
BNCT 也已成功用于治疗淋巴结复发。大阪医学院招募了 4 名患者,以评估 BNCT 在口腔癌局部淋巴结复发中的应用。所有患者均表现出部分反应,其中一名患者在服用 500 mg/kg BPA 后生活质量显着改善。中子剂量通过向口腔黏膜输送 10-15 Gy-Eq 来确定。在同一机构接受复发性口腔癌治疗的 6 名患者中,有 3 名患者的生活质量有所改善。5 名患者疼痛减轻,表明 BNCT 可能有利于缓解疼痛。
使用位于新竹的国立清华大学的清华开放式池反应器 (THOR),研究人员最初在 2010 年至 2013 年间招募了 17 名患有 23 例复发性头颈部肿瘤的患者,参与一项研究 BNCT 治疗复发性头颈部肿瘤的 I/II 期试验。头颈癌。使用了 L-BPA 的果糖复合物。然后患者接受 20 Gy-Eq 的处方剂量治疗,以使用单个视野覆盖 80% 的大体肿瘤,并以 28 天的间隔分两次进行治疗。中位随访时间为 19.9 个月,15 名患者接受了两种部分,6 名患者完全缓解。9 名患者报告生活质量得到改善,其中低度口腔粘膜炎、放射性皮炎和脱发是最常见的急性毒性。一名患者出现 4 级急性喉水肿和颈动脉出血,两名患者出现晚期 3 级颅神经病变。2 年总生存率为 47% 。2 年局部区域控制率为 28%,并于 2014 年启动了使用图像引导 IMRT 的第二次试验以改善局部控制。在第二个方案中,IMRT 在一次 BNCT 给药后 28 天开始。在接受该方案治疗的 7 名患者中,3 名患者完全缓解,1 年 OS 为 56%。毒性与第一次试验相似,一名患者出现 4 级口腔出血,另一名患者因面部水肿而出现 4 级呼吸困难 (14)。Lee 等人使用来自 THOR 的 9 名复发性头颈癌患者。分析了单独 BNCT 和 BNCT 与 IMRT 之间的剂量分布。与 BNCT 单一疗法相比,带 IMRT 的 BNCT 具有 GTV 一致性和改善的均质性 。
8 名患者接受了静脉 BPA 的 BNCT,7 名患者接受了动脉内 BPA 治疗复发性头颈部恶性肿瘤。疗效相似,作者确定动脉内 BPA 是可行的 BNCT 输送系统。

肺癌

BNCT 已被提议用于弥漫性、不可切除的肺肿瘤,以及不可手术的恶性胸膜间皮瘤。日本科学家铃木等人,报道了两名患有弥漫性胸膜肿瘤的患者,一名患有恶性胸膜间皮瘤,一名患有恶性短梭形细胞瘤,接受 BNCT 与 BPA-F 治疗,剂量为 250 或 500 mg/kg。肿瘤在 6 个月的随访中稳定或消退,没有 3 级或更高的急性或晚期毒性 。一项研究证实了 BNCT 治疗浅层肺肿瘤的可行性,尽管 BNCT 在治疗深层肿瘤中的作用仍然未知。

乳腺癌

迄今为止,很少有研究调查 BNCT 在乳腺恶性肿瘤中的应用,尽管基于有希望的临床前数据,BNCT 可能作为治疗 HER2 过表达乳腺癌的潜在选择。免疫脂质体,例如用曲妥珠单抗标记的那些,已被提议用作硼载体,并且可以选择性地靶向 HER2 过表达细胞。此外,剂量分析表明 BNCT 可用于治疗局部复发性乳腺癌。总的来说,这些研究表明 BNCT 对乳腺癌有益,但还需要进一步的临床研究。

肝细胞癌

研究人员铃木等人。报道了日本首例接受多发性肝细胞癌治疗的患者。患者患有 Child-Pugh B 级肝硬化,照射仅限于右叶。BPA (250 mg/kg) 和 BSA (1 g/body) 用作硼载体。肝右叶的峰值剂量为 4.9 Gy-Eq,平均剂量为 2.7 Gy-Eq。1 个月时,BNCT 治疗的肿瘤保持稳定,尽管 3.5 个月后疾病进展。

科学家Syushi Higashi等人,进行了一项初步研究,使用选择性动脉内输注将含有 BSH 的水包油包水乳液输送到 63 岁肝细胞癌男性的左肝叶病变处。辐照时间设定为限制肝脏的最大剂量为 5.0 Gy-Eq。该患者在最初的随访影像中被认为病情稳定,但后来在肝左叶出现多个结节以及肺转移性疾病。BNCT 后 7 个月,患者死于肺炎。

肉瘤

已证明用 BNCT 可以有效和安全地治疗骨肉瘤。BNCT 也已成功用于治疗颞下颌关节骨肉瘤,大约 2 年后没有复发的证据。研究人员Futamura 等人,报道了一名 54 岁的女性,通过 BNCT 有效治疗了左枕骨复发性放射性骨肉瘤。给予 500 mg/kg BPA。虽然她在诊断时无法行走,但在 BNCT 后大约 3 周,她恢复了无需帮助即可行走的能力。治疗耐受性良好,患者出现脱发是唯一报告的毒性。

恶性外周神经鞘瘤(MPNSTs)是一种罕见的软组织恶性肿瘤,手术切除后预后较差。使用 L-BPA 的动物模型显示了 BNCT 对 MPNST 的疗效,一名 70 岁的女性在右锁骨上窝接受了 MPNST 治疗,最初有反应,2 年后没有复发证据。动物模型有望用于透明细胞癌。

皮肤黑色素瘤
尽管进行了最佳治疗,被诊断患有黑色素瘤的患者通常预后不佳。因此,Gonzalez 等人,报道了一名 54 岁女性接受皮肤黑色素瘤治疗的病例,该病例是最初接受 BNCT 治疗的 30 名患者队列的一部分。BPA-F 在 90 分钟内以 14 g/m2 的剂量使用,估计治疗时间为 903 个监测单位,以将正常的最大皮肤剂量保持在 16.5 RBEGy 以下。在 25 个皮肤结节中,21 个在以 1 级急性皮肤反应为主要毒性治疗后 8 周完全缓解。
此外,Menendez 等人,报告了 2003 年至 2007 年期间在阿根廷接受 BNCT 治疗的皮肤黑色素瘤患者四肢多处皮肤转移。所有患者均接受 14 mg/m2 BPA。总体反应率为 69%,3 级毒性率为 30%(溃疡)。参加试验的两名患者使用动态红外成像进行了研究,该成像记录了正常皮肤和肿瘤的温度演变。研究人员发现主要的红斑反应发生在照射后的第 2 周和第 5 周之间。
最近,中国长沙中南大学湘雅三医院最近制定了一项使用 BNCT 治疗恶性黑色素瘤的方案,目标是招募 30 名患者 (NCT02759536)。作者报告了 2014 年 8 月首例因左足损伤接受治疗的患者。在这项研究中,BPA-F 复合物与 350 mg/kg 的患者在 90 分钟内输注。使用 Monte Carlo N Particle Transport Code 6 程序,确定估计剂量,并在总共 20 分钟内对患者进行两次治疗。患者在照射后 1 周仅出现轻度头皮屑,但在 4 周时发展为 2 级皮炎。没有显着的实验室价值发现。BNCT 后 9 个月进行的活检和 BNCT 后 24 个月的 PET 扫描显示没有疾病证据。BNCT 也可用于控制皮肤黑色素瘤的转移和淋巴结转移。

乳腺外佩吉特病

由于与生殖器乳房外佩吉特病的广泛局部切除相关的发病率,Makino 等人。报道了用 BNCT 治疗的生殖器的前两例乳腺外佩吉特病。两名患者均超过 70 岁。在治疗后 12 个月时,两例患者均获得完全缓解,没有复发或转移性疾病的证据。

京都大学在 2005 年至 2014 年间治疗了一名外阴黑色素瘤患者和三名生殖器乳腺外佩吉特病患者。富含 10B 的 L-BPA 被用作硼递送源,在 3 小时内以 200 mg/kg 的剂量(速率为 80 mg/前 2 小时公斤/小时,最后一小时 40 毫克/公斤/小时)。在输注的最后一小时对患者进行照射。所有 4 名患者在 6 个月内均获得完全缓解,其中 2 名患者出现 2 级糜烂,1 名患者出现 2 级排尿困难,1 名患者出现 1 级粘膜炎。

转移性疾病

尽管目前仅限于转化研究和病例报告,但 BNCT 可能会用于转移性疾病的治疗。EORTC 11001 方案是一项转化 I 期试验,目的是测量组织和血液中两种硼化化合物的摄取量。BSH 和 BPA 在手术切除肝转移瘤之前给药,没有患者经历硼载体的毒性。BSH 不是合适的载体,因为肝脏浓度高于转移灶。BPA 可用于 BNCT 对肝脏的体外照射 (82),该方法以前曾用于 2 名患者的小系列研究 (83)。该研究还针对头颈癌患者进行,发现 BPA 和 BSH 可能有效治疗鳞状细胞癌 (84)。该研究在甲状腺癌中重复进行。

有趣的是,一项使用 BNCT 治疗的大鼠的原理验证研究表明,BNCT 能够在接种结肠癌细胞的大鼠中诱导远位效应。需要进一步的研究来评估 BNCT 的免疫原性。

临床上,BNCT 已被证明可在 72 岁男性中抑制肿瘤生长 2 个月,该男性接受复发性胃癌和左颈淋巴结病变 。

儿科

BNCT 还显示出对患有恶性脑肿瘤的儿童的益处。在一个系列中,纳入了 23 名 15 岁以下接受 BNCT 治疗的患者。4 名患者年龄在 3 岁以下。3 名患者患有胶质母细胞瘤,6 名患者患有间变性星形细胞瘤,7 名患者患有 PNET 肿瘤,6 名患者患有脑桥胶质瘤,1 名患者患有间变性室管膜瘤。六名间变性星形细胞瘤和间变性室管膜瘤患者中有四名没有复发证据。GBM和PNET肿瘤患者均死于播散性肿瘤,无局部复发。脑桥胶质瘤患者死于肿瘤再生。作者得出结论,BNCT 可用于儿童。

2019年南京大学XinXin Zhang等人,分析了中国接受BNCT治疗脑肿瘤的儿科患者的继发性恶性肿瘤风险。在比较中子束几何形状时,作者得出结论,与右侧和从上到下相比,从后到前排列的终生可归因于继发性恶性肿瘤的风险较低。年轻患者和女性患者的继发性恶性肿瘤风险也较高。在日本,自 1968 年以来接受治疗的 180 名恶性脑瘤患者中只有 1 人在治疗领域出现了多发性放射诱发的脑膜瘤。

讨论

BNCT 代表了一种有前途的治疗方式,数据表明晚期肿瘤患者治疗的安全性和有效性。在解释来自 BNCT 的数据时应谨慎。这些研究在纳入标准、使用的硼化化合物、输注时间和给予的中子剂量方面表现出高度的异质性,这使得即使在同一疾病部位也难以比较研究。此外,目前没有研究调查 BNCT 与其他护理标准相比的结果,这限制了对结果的解释。需要精心设计的 II/III 期研究来确定 BNCT 在各种肿瘤类型中的疗效和安全性。

尽管 BNCT 的初步结果很有希望,但毒性率仍然相对较高。需要进一步研究开发更具选择性的硼化化合物,以提高治疗的治疗率并降低潜在毒性。在免疫疗法和靶向药物的时代,10B 可以与这些药物结合以提高选择性,这是一个需要研究的领域。或者,BNCT 可以与免疫疗法相结合,以实现 BNCT 的高 LET 属性的免疫激活与维持淋巴细胞处于激活状态的免疫疗法之间的最佳协同作用。

采用 BNCT 的另一个障碍是开发和维护 BNCT 治疗中心的高成本。目前,美国没有任何中心接受 BNCT 治疗。中川等人。据估计,日本的 BNCT 设施建设成本约为 12 亿日元(约 1140 万美元),每年的人员成本为 1.13 亿日元(约 100 万美元)。巨大的初始启动成本是在美国发展 BNCT 中心的障碍,尤其是在缺乏研究调查 BNCT 与其他方式相比的成本效益的情况下。

另一个潜在的研究领域是使用非硼化化合物,它虽然提供与 BNCT 相似的机制,但可能具有改善的治疗效果或减轻 BNCT 的局限性。特别是钆引起了相当大的兴趣,这在很大程度上是因为它在 MRI 中作为造影剂的作用以及在(脑)肿瘤细胞中的显着高摄取,其中可以检测到 Gd3+ 离子的大磁矩。与释放高 LET He 和 Li 离子的 10B 不同,157Gd (n,γ)158Gd 捕获反应产生伽马射线、X 射线和内部转换、俄歇和 Coster-Kronig 电子。这些电子同样具有有限范围的高 LET,将损伤集中在大约一个细胞的直径内,并有效地产生双链断裂。如果可以实现高度本地化的钆基试剂,这将提供独特的潜力。然而,伽马射线和 X 射线的存在拓宽了剂量输送区域,并可能在一定程度上限制选择性。与硼化化合物相比,更宽的辐照范围可以改善对附近经历有限沉积的细胞的处理,从而在硼化和钆基试剂中形成一系列实用性。因此,治疗工作取决于基于钆的化合物的开发,其中许多已经开发和分析,尽管在体内模型中的部署受到限制。早期的结果很有希望,例如 Tokumitsu 及其同事在 1999 年部署壳聚糖纳米颗粒,在 B16F10 鼠黑色素瘤模型中发现了显着的抑制作用。独特的是,已经引入了联合药物:与低密度脂蛋白 (LDL) 结合的钆/硼药物在体外和鼠模型中的 MRI 可监测检测和治疗成功方面已初步取得成功。

结论

硼中子俘获疗法代表了一种新兴的靶向疗法,在早期临床研究中具有可喜的结果和可接受的毒性。需要进一步的前瞻性研究来确定 BNCT 在临床实践中的作用。

发布者:木木夕,转转请注明出处:https://www.cells88.com/zixun/hydt/8432.html

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