麻省理工学院 | 通过再生医学疗法逆转听力损失

2022 年 3 月 29 日，麻省理工学院衍生公司 Frequency Therapeutics 的候选药物可刺激内耳毛细胞的生长，通过再生医学疗法逆转听力损失。

这些图像以粉红色显示了感音神经性听力损失临床前模型中的细胞再生。控件在左侧，右侧已处理。

图片：Hinton AS、Yang-Hood A、Schrader AD、Loose C、Ohlemiller KK、McLean WJ。

我们中的大多数人都知道有人受到听力损失的影响，但我们可能无法完全理解听力损失可能带来的困难。听力损失会导致孤立、沮丧和耳鸣，称为耳鸣。它也与痴呆症密切相关。

生物技术公司 Frequency Therapeutics 正在寻求扭转听力损失——不是使用助听器或植入物，而是使用一种新的再生医学疗法。该公司使用小分子对祖细胞（内耳干细胞的后代）进行编程，以制造出能让我们听到声音的微小毛细胞。

当暴露于巨大的噪音或药物（包括某些化学疗法和抗生素）时，毛细胞会死亡。Frequency 的候选药物旨在注入耳朵以在耳蜗内再生这些细胞。在临床试验中，该公司已经通过语音感知测试来衡量人们的听力——理解语音和识别单词的能力。

“语音感知是改善听力的第一目标，也是我们从患者那里听到的第一需求，”Frequency 联合创始人兼首席科学官 Chris Loose 博士说。

在 Frequency 的第一项临床研究中，该公司发现一些参与者在单次注射后的言语感知有统计学意义的改善，一些反应持续了近两年。

迄今为止，该公司已对 200 多名患者进行了给药，并在三项独立的临床研究中看到了具有临床意义的言语感知改善。与安慰剂组相比，另一项研究未能显示听力改善，但该公司将其归因于试验设计中的缺陷。

现在，Frequency 正在招募 124 人的试验，初步结果将于明年初公布。

该公司的创始人，包括 Loose、麻省理工学院教授 Robert Langer、首席执行官 David Lucchino MBA、高级副总裁 Will McLean 博士和哈佛-麻省理工学院健康科学与技术附属教员 Jeff Karp，已经很高兴能够帮助人们通过试验改善听力。他们还相信，他们正在为解决影响美国超过 4000 万人和全球数亿人的问题做出重要贡献。

“听力是一种非常重要的感觉；它将人们与他们的社会联系起来，培养一种认同感，”同时也是布莱根妇女医院麻醉学教授的卡普说。“我认为恢复听力的潜力将对社会产生巨大影响。”

从实验室到患者

2005 年，Lucchino 是麻省理工斯隆管理学院的 MBA 学生，Loose 是麻省理工学院化学工程专业的博士生。Langer 介绍了这两位有抱负的企业家，他们开始致力于后来成为 Semprus BioSciences 的医疗设备公司，该公司赢得了麻省理工学院 10 万美元的创业大赛，后来以高达 8000 万美元的价格出售。

“麻省理工学院拥有如此美妙的环境，人们对来自不同背景的新企业感兴趣，因此我们能够快速组建具有不同技能的团队，”Loose 说。

在为 Lucchino 和 Loose 扮演媒人 8 年后，Langer 开始与 Karp 合作研究人类肠道的内层，它几乎每天都在自我再生。

麻省理工学院博士后尹晓磊现在是频率的科学顾问，研究人员发现控制肠道干细胞的相同分子也被称为祖细胞的干细胞的近亲使用。像干细胞一样，祖细胞可以在体内变成更特化的细胞。

“每次我们取得进展时，我们都会退后一步，问这怎么可能更大，”卡普说。“渐进式很容易，但我们如何利用我们学到的知识并产生巨大的影响？”

祖细胞驻留在内耳中，当人类在子宫内时会产生毛细胞，但它们在出生前就处于休眠状态，并且再也不会变成更特化的细胞，例如耳蜗的毛细胞。人类出生时每个耳蜗中约有 15,000 个毛细胞。这样的细胞会随着时间的推移而死亡，并且永远不会再生。

2012 年，研究团队在实验室中利用小分子将祖细胞转化为数千个毛细胞。卡普说，以前没有人产生过如此大量的毛细胞。他仍然记得在探望家人时查看结果，包括他戴着助听器的父亲。

“我看着他们说，‘我认为我们取得了突破，’”卡普说。“这是我第一次也是唯一一次使用这个词组。”

这一进步足以让 Langer 再次扮演媒人，将 Loose 和 Lucchino 纳入其中，开始 Frequency Therapeutics。

创始人相信他们的方法——将小分子注入内耳，将祖细胞转变为更特化的细胞——比基因疗法具有优势，基因疗法可能依赖于提取患者的细胞，在实验室中对其进行编程，然后将它们输送到正确的位置区域。

“整个身体的组织都含有祖细胞，因此我们看到了广泛的应用，”Loose 说。“我们相信这是再生医学的未来。”

推进再生医学的发展

Frequency 的创始人很高兴看到他们的实验室工作成熟为临床试验中具有影响力的候选药物。

“这些人中的一些人 [在试验中] 30 年都听不见了，他们第一次说他们可以走进拥挤的餐厅，听听他们的孩子在说什么，”兰格说。“这对他们来说太有意义了。显然还有更多工作要做，但你能帮助一小群人这一事实让我印象深刻。”

Karp 认为，Frequency 的工作将提高研究人员操纵祖细胞的能力，并最终带来新的治疗方法。

“如果在 10 年或 15 年内，由于投入到这个领域的资源和正在完成的令人难以置信的科学，我们可以达到 [扭转听力损失] 将类似于 Lasik 手术的地步，我不会感到惊讶，其中你在一两个小时内进出，你可以完全恢复你的视力，”卡普说。“我认为我们会在听力损失方面看到同样的情况。”

该公司还在开发一种治疗多发性硬化症 (MS) 的药物，这种疾病是免疫系统攻击大脑和中枢神经系统中的髓磷脂。祖细胞已经转变为大脑中产生髓鞘的细胞，但速度不足以跟上 MS 患者遭受的损失。大多数 MS 疗法侧重于抑制免疫系统，而不是产生髓磷脂。

该候选药物的早期版本在小鼠研究中显示髓磷脂显着增加。该公司预计明年将向 FDA 提交一份用于 MS 的研究性新药申请。

“当我们构思这个项目时，我们的意思是让它成为一个可以广泛适用于多种组织的平台。现在我们正在进入髓鞘再生工作，对我来说，通过服用小分子和控制局部生物学可以做什么，这只是冰山一角，”卡普说。

目前，Karp 已经对 Frequency 的进步感到兴奋，这是他最后一次在 Frequency 办公室遇到一位分享她听力损失经历的演讲者时，这让他回到了家。

“你总是希望你的工作能产生影响，但这可能需要很长时间才能实现，”卡普说。“与团队合作推动这一进程是一次令人难以置信的经历。已经有一些人在试验中的听力得到了显着改善，他们的生活也发生了变化。这会影响与家人和朋友的互动。能成为其中的一员真是太好了。”