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干细胞 | 治疗银屑病临床研究进展

银屑病患者还可能患上多种并发症，例如，全球高达30%的银屑病患者可能患上银屑病关节炎，导致无法逆转的关节变形和残疾。世界卫生组织公布的人类十大死亡疾病中，超过一半都是银屑病可能发生的并发症，而中重度银屑病皮损的持续存在和进展更令患者饱受困扰甚至绝望。

近年来，有学者提出了银屑病是一种多系统疾病的观点，他们认为此病不仅影响了皮肤，还与造血和神经内分泌系统的功能以及代谢紊乱有关。

银屑病比一般人群更容易发生代谢紊乱，如胰岛素抵抗，动脉粥样硬化、血脂异常、动脉高血压和心血管疾病，大大降低了患者的生活质量，甚至缩短生命预期，影响了社交生活和抑郁症的发展。

日前，发表在《印度皮肤病杂志》上的一篇综述总结了干细胞疗法在皮肤病学上的研究现状，认为干细胞疗法的出现为当前无法治愈的疾病提供了新的策略，并且展示了干细胞在天疱疮、系统性硬化症、系统性红斑狼疮、银屑病等与皮肤病学相关的多个领域的应用前景。

01、什么是干细胞

干细胞（SC），是人体的起源细胞，有自我复制和多向分化的潜能。依据SC所处的发育阶段将干细胞分为成体干细胞（ASC）和胚胎干细胞（ES）。

胚胎干细胞是一种高度未分化细胞，能分化出所有组织和器官；成体干细胞存在于已分化组织中，可以自我更新，在一定的条件下可以分化产生各种特异的细胞类型。使组织和器官保持生长和衰退的动态平衡，在表皮和造血系统中起着关键的作用。

间充质细胞（MSC）、表皮干细胞（ESC）、造血干细胞（HSC）均属于成体干细胞（ASC）。ASC 通过异常表达表皮增生、血管生成和炎性反应的相关基因及分泌相关细胞因子，在银屑病的病理产生机制中有着重要的作用，其中以“间充质细胞”的作用最为显著。[1]

02、什么是间充质干细胞

间充质干细胞（MSC）是干细胞家族的重要成员，来源于发育早期的中胚层，属于多能干细胞。具有自我复制、自我更新、多向分化潜能、造血支持和促进干细胞植入等特点。此外，MSC还具有低免疫原性和独特的免疫调节作用，能逃避免疫识别，抑制免疫应答，并具有定向归巢和损伤趋化作用。[2]

03、什么是银屑病（俗称牛皮癣）

银屑病（俗称牛皮癣）是一种免疫介导的炎症性疾病，在遗传和环境因素共同作用下发病，临床上以鳞屑性红斑、斑块为特征，病情多为轻、中度。具有病程长和易复发的特点，以影响皮肤、关节为主，患病率约为全球人口的2%-3%。其中，斑块状银屑病是最常见的疾病亚型，约占85％的病例。

近年来研究人员指出，银屑病已成为一种系统性疾病，银屑病可合并多种并发症，由于体内内分泌紊乱和不良的生活习惯，容易造成代谢综合症（MS），如高血糖、高血脂、冠状动脉粥样硬化及心肌梗死等，大大降低了患者的生活质量，甚至缩短生命预期，引起了患者的关注与重视。

04、间充质干细胞在银屑病发病中的作用

间充质干细胞（MSC）除有干细胞（SC）多向分化的潜能外，还有特殊的低免疫原性和强有力的免疫调节能力，间充质干细胞可通过相互依赖的机制参与银屑病的发病：

①通过分泌相关细胞因子促进表皮角质形成细胞（KC）增殖，抑制表皮角质形成细胞凋亡；

②通过分泌相关细胞因子促进真皮血管生成；

③分泌炎症因子以及免疫细胞趋化因子，降低免疫抑制和抗氧化活性，对 T 淋巴细胞产生免疫调节作用。

此外，银屑病皮肤间充质干细胞异常的基因表达影响银屑病表皮增生、血管生成和炎性反应的细胞介导，细胞表面受体信号传导以及细胞迁移等。[1]

05、间充质干细胞在银屑病患者中的应用

已发现与健康对照相比，银屑病患者皮损部位MSC在基因表达、DNA甲基化、细胞因子分泌及功能等方面均存在异常（略）……这些异常导致银屑病患者皮肤微环境发生改变，可能与银屑病的发病存在关系。

间充质干细胞（MSC）在银屑病患者的临床应用报道仅有4篇文献，包括6个病例。如：2018年美国Comella等报道静脉输注脂肪来源的血管基质组分（SVF，其中包括MSC成分）治疗1例寻常型银屑病。

患者是43岁男性，既往多种治疗效果不佳，给予1次SVF治疗[包含（3~ 6）× 106个有核细胞]，PASI从基线时的50.4降至1个月后的0.3；随访1年无复发。

再如：2019年印度Seetharaman等报道外用异体脂肪来源MSC治疗1例38岁男性头皮寻常型银屑病患者，每日1次，共1个月，2周后皮损即明显改善，1个月时头皮银屑病严重程度评分为0分，随访6个月皮损无复发。[2]

06、间充质干细胞治疗的安全性问题

在上面提到的6个银屑病病例中，治疗期间及随访期均未发现不良反应。但间充质干细胞（MSC）的应用仍存在一系列安全性问题，包括制备过程、治疗过程及治疗后的安全性问题。

相对于小鼠MSC，人MSC更为稳定，但仍需警惕成瘤性的潜在风险。

肺栓塞是间充质干细胞（MSC）治疗过程中最凶险的并发症。

有研究者通过临床试验、综述及Meta分析等探讨MSC在人体临床试验中的安全性，均未发现严重不良反应。[2]

中国学者在ClinicalTrials注册的临床试验：脐带间充质干细胞治疗寻常型银屑病的安全性和有效性。

在脐带间充质干细胞治疗银屑病的临床研究中，目前已有三个项目通过国家卫健委备案。银屑病最有望成为下一个干细胞产品上市治疗的疾病。

07、小结和展望

干细胞（SC）治疗应用于银屑病等自身免疫性疾病的优势在于其不仅可以替代和修复损伤或死亡的细胞组织，还可以在免疫紊乱的发病环节进行干预，从发病的根本环节去治疗疾病，治疗效果理论上很可观。[1]

减少复发、拥有更长的疾病缓解期似乎是间充质干细胞的可能优势。目前人体应用MSC的临床试验数据显示其相对安全，一过性发热是静脉应用MSC最常见的相关性不良反应。但解读这些安全性数据需要注意发表偏倚，因为一些出现不良反应的临床应用可能并未发表。经严格质控和管控的MSC是银屑病潜在的治疗手段，但其安全性、有效性、用药方法、剂量、疗程等仍亟需进一步深入关注和研究。

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