肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等，12大常见实体瘤CAR-T疗法进展全览（二）

前列腺癌是全球男性泌尿系统中最常见的癌症，每年有超过37万的男性因前列腺癌离世。转移性的前列腺癌患者的5年生存率只有30%，中位生存期只有10个月～21.7个月，预后很差，尽管放化疗和激素疗法在治疗前列腺癌中取得了显著进展，但是晚期前列腺癌患者可以获得治疗仍旧有限。

前列腺特异性膜抗原(PSMA)被认为是十分有潜力的、治疗前列腺癌的靶点，但是临床实践中需要考虑到如何将PSMA-CAR-T细胞转移到前列腺癌附近。一项研究发现通过阻断T细胞中的转化生长因子-β(TGFβ)信号传导可以有效地将PSMA-CAR-T细胞转运到肿瘤部位，在治疗后晚期前列腺癌患者的中位生存期达到了15.9个月，同时治疗安全性良好。

此外前列腺癌治疗可供选择的靶点还有EpCAM(NCT03013712)和NKG2DL(NCT04107142)等，不过目前还需要等待后续的临床试验结果。综合来看，CAR-T细胞疗法在前列腺癌治疗中有着不错的治疗潜力。

结直肠癌是全球癌症的第二大死亡原因，仅次于肺癌。近些年来，由于筛查技术的进步和治疗方案的发展，早中期结直肠癌患者已经可以获得较好的预后。然而，转移性CRC仍然是一个棘手的问题。

不过相对而来，在很早以前，转移性CRC患者就一直是CAR-T细胞治疗研究的重点。早在1990年代，CAR-T细胞疗法就开始了针对结直肠癌的第一次临床试验。在两项1期试验中，转移性CRC患者接受了TAG72-CAR-T细胞治疗，一项通过静脉输注，另一项通过肝动脉输注，研究中发现CAR-T细胞转移到结直肠癌很困难，但是却证实了CAR-T细胞疗法在结直肠癌治疗中的安全性。

目前针对结直肠癌的主要治疗靶点包括：CEA(NCT02349724)、MUC1(NCT05239143)、MSLN(NCT05089266)、EpCAM(NCT05028933)、HER2(NCT04660929)、NKG2DL(NCT04550663)和GUCY2C(NCT05287165)等。

其中CEA被认为是转移性结直肠癌治疗最有希望的靶点，作为血清标志物，大约有98.8%的结直肠癌患者会表达CEA。在一项1期临床试验(NCT02349724)中，10名转移性CRC患者系统地接受了CEA-CAR-T细胞治疗；即使在高剂量的治疗水平下，CEA-CAR-T细胞治疗也有效且耐受性良好。7名在先前治疗中出现疾病进展的患者接受治疗后病情稳定，其中2人稳定超过30周，另外2人出现肿瘤缩小。未观察到与CAR-T细胞治疗相关的严重不良事件。

对于结直肠癌来说，已经有多个靶点被证实是可行且有效的，因此结直肠癌有望在未来成为CAR-T细胞疗法开拓实体瘤治疗的一个重要领域。

肺癌、胃癌和肝癌被称为中国癌症的“三座大山”，其中胃腺癌占所有胃癌发病人数的90%以上，尽管胃癌的治疗方案在不断改进和创新，但是晚期胃癌患者的治疗选择仍旧有限。而CAR-T细胞就被证实可以在晚期癌症治疗中发挥出良好的治疗效果，已经有多项抗原靶点可供选择。

针对胃癌的CAR-T细胞疗法常选择的靶点包括Claudin(CLDN)18.2、HER2、CEA、EpCAM、CLDN18.2、MSLN、MUC1、NKG2DL、EGFR、B7H3等。其中Claudin(CLDN)18.2被认为是极具潜力的胃癌治疗靶点，存在于70%的原发性胃腺癌及其转移灶中。

在一项正在进行的、开放标签、单臂的1期临床试验中，三种不同剂量的CLDN18.2-CAR-T细胞被用于治疗CLDN18.2+胃肠道癌；37名患者接受了治疗，94.6%的患者出现1级或2级CRS，但未出现严重的不良反应；ORR为48.6%，疾病控制率（DCR）为73.0%；接受治疗后胃癌患者的ORR和DCR分别达到57.1和75%，GC患者的6个月OS率达到81.2%。这一研究结果证实了CLDN18.2-CAR-T细胞疗法在胃癌治疗中的安全性和有效性，有望进一步推动其在胃癌治疗中的进展。

总体来说，很多研究人员还在胃癌的CAR-T细胞疗法中加入了其他的治疗方法，进一步提高了CAR-T细胞疗法的有效性。因此，胃癌很可能成为CAR-T细胞疗法的另一个突破口。

说完胃癌，自然就该说说肝癌。肝癌不仅是中国的癌症三座大山之一，同时也是世界癌症死亡第3大原因。85%-90%的原发性肝癌是肝细胞癌(HCC)，尽管在肝癌治疗中靶向治疗和免疫治疗较以往取得了较好的效果，但肝癌的预后仍然很差。

在针对肝癌的治疗中，CAR-T细胞疗法常选择的治疗靶点包括：Glypican-3(GPC3)、CEA以及DR5（NCT03941626）、MG7（NCT02862704）、HER2（NCT04842812）和TGFβ（NCT03198546）。

大约有72%的肝细胞癌患者表达GPC3，有53%的血清GPC3水平显著升高。在已发表的1期试验结果中（NCT03198546），可以分泌IL-7和CCL19的GPC3-CAR-T细胞被注射到一名晚期HCC患者的瘤内，结果发现肿瘤在30天内被消除；患者出现严重发烧，但是未观察到其他严重副作用。

在另外一项1b期HITM-SIR临床试验中，接受CEA-CAR-T细胞治疗的6名CEA+肝转移患者未观察到4级或5级毒性、严重CRS或神经毒性；患者即使接受常规治疗失败后仍旧有治疗反应。

除此之外，在一项单臂、开放标签的2期临床试验(NCT02541370)中，21名晚期HCC患者接受了CD133-CAR-T细胞治疗，结果显示：接受治疗后1人PR，14个人的疾病稳定时间（SD）从2个月至16.3个月不等；4名患者出现3级高胆红素血症，2名出现3级贫血，未发生其他严重不良事件。这些发现表明，CD133-CAR-T细胞在晚期HCC患者中具有抗肿瘤功效和低毒性。

需要进一步的研究确认CAR-T细胞疗法在肝癌中的治疗作用，在可供选择的治疗靶点中，CAR-T细胞疗法显示出良好的耐受性和治疗效果。

至此，不论是女性中高发的乳腺癌还是男性中高发的前列腺癌，以及中国人的“癌症三座大山”，以及正在逐渐攀升的结直肠癌，相关的CAR-T细胞疗法进展已经盘点完毕。那么针对“癌症之王”胰腺癌以及另一大女性常见癌种卵巢癌，CAR-T细胞疗法又有哪些进展呢？