难治性系统性红斑狼疮的CAR-T治疗

     在本期 “Cell”杂志上（Daniel Baker/Carl June：CAR T therapy extends its reach to autoimmune diseases. Cell. 23 November 2022），宾夕法尼亚大学医学院教授，CAR-T疗法先驱者Dr. Carl June 和细胞与分子生物学博士研究生Daniel Baker发表了一篇评论, 谈到了CAR-T治疗技术正在向肿瘤免疫治疗以外的领域扩展。Dr. June说：“我们一直都知道，原则上，CAR-T疗法可以有广泛的应用，现在看到了这个认知正在实现的早期证据是非常令人鼓舞的。”  

     这项早期证据来自德国埃尔朗根-纽伦堡大学医学院的血液肿瘤科和风湿免疫科最近完成的临床试验：CAR-T疗法治疗难治性系统性红斑狼疮。临床结果不久前发表在“Nature Medicine”杂志上（October 2022）。系统性红斑狼疮（SLE）是机体免疫系统异常激活导致的一种致命性的自身免疫性疾病，主要特征是体内双链DNA自身抗体形成和引发机体广泛器官的炎性反应。红斑狼疮的发病原因也是由B细胞所驱动的， B细胞是免疫系统产生抗体的细胞，在红斑狼疮发病过程中，B细胞产生的自身抗体，攻击患者自身的器官和组织。由于现有市场化的CAR-T产品都是针对B细胞来源的恶性肿瘤，因此难治性系统性红斑狼疮也被考虑为，可能采用CAR-T疗法作为治疗手段的选项之一，而针对红斑狼疮的实验性CAR-T疗法则可以使用抗B细胞的现有设计的CD-19 CAR-T产品。

     治疗选择了5名难治性系统性红斑狼疮患者， 其中包括4名女性和1名男性，中位数年龄为22岁，疾病持续中位数时间为4年，系统性红斑狼疮疾病活动指数的中位数为16，患者对几种免疫抑制药物治疗均无效，决定入组使用嵌合抗原受体（CAR）T细胞同情用药计划(compassionate-use,  也称扩展性用药,是近年来欧美逐步推行的项目,临床医生可以向监管机构提出申请,允许临床研究之外身患绝症或无药可救的某些患者使用在研药物)。

     接受CAR-T细胞治疗的患者，采用氟达拉/环磷酰胺预处理方案清除体内的淋巴细胞后，静脉输入用慢病毒抗CD19 CAR载体转导的红斑狼疮患者自体T细胞。每公斤体重输入1X10⁶个CAR-T细胞。CAR-T细胞在体内的激活和扩增，导致B细胞深度耗竭，使患者临床症状改善，实验室参数恢复正常，包括抗双链DNA抗体的血清转换（seroconversion）。根据系统性红斑狼疮的DORIS标准，所有5例患者在3个月后均达到疾病缓解，3个月后系统性红斑狼疮疾病活动指数评分的中位数为0。在相对长期随访期间（CAR-T细胞输入后随访中位数时间8个月）患者始终维持不需用药的缓解状态。甚至在CAR-T细胞治疗后(平均110±32天)患者血液B细胞重新出现之后，仍然保持无用药缓解。患者对CAR-T细胞治疗耐受性良好，仅伴有轻度细胞因子释放综合征。

这些临床效果显示，CD19-CAR-TT细胞治疗难治性系统性红斑狼疮是可行、可耐受和高效的。与B细胞肿瘤比较，在系统性红斑狼疮患者中，驱动疾病的B细胞数量并不是非常多。因此，有效治疗这种自身免疫性疾病所需要的CAR T细胞数量可能很低，因而大大减少了临床上免疫副作用的问题。

来源：阎影科学网博客。