盘点:CAR-T细胞疗法最新研究进展

来源:生物谷

CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy),即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效,被 认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样,CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程,正是在这一系列的演化过程中,CAR-T技术逐渐走向成熟。

这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)的人工受体,而且在经过基因修饰后,病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中,科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞,然后在实 验室对它们进行基因修饰,将编码这种CAR的基因导入,这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖,随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子,而这种结合触发一种内部信号产 生,接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。

近年来,CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外,经改进后,也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病,具有更广阔的应用空间。基于此,针对CAR-T 细胞疗法取得的最新进展,小编进行一番盘点,以飨读者。

1.Nature子刊:热量可控的CAR-T细胞可破坏实体瘤并阻止癌症复发
doi:10.1038/s41551-021-00781-2


一种称为CAR-T细胞疗法的革命性免疫疗法已在引发肿瘤治疗变革。科学家们正在不断扩大CAR-T细胞疗法的精确度和能力。CAR-T细胞疗法已被患者、临床研究人员、投资者和媒体誉为治疗某些癌症的可行方法。这是一个新的、蓬勃发展的免疫疗法领域,目前全世界有500多项临床试验正在分析CAR-T细胞的癌症治疗。CAR-T细胞疗法涉及在实验室里对从患者体内提取的T细胞进行基因改造,使之表达特异性识别癌细胞的嵌合抗原受体(CAR),然后将这些定制的CAR-T细胞输注回相同患者体内,在那里它们寻找并摧毁癌细胞。这就是它的作用机制。

在一项新的研究中,Kwong和他的合作者改变肿瘤微环境,并对他们自己的细胞进行一些修改,以加强CAR-T细胞对抗癌症的方式。他们在CAR-T细胞中加入了一个基因开关,并开发了一个遥控系统,将这些经过基因改造的T细胞精确地送入肿瘤微环境中,在那里它们杀死肿瘤并防止复发。相关研究结果于2021年8月12日在线发表在Nature Biomedical Engineering期刊上,论文标题为“Enhanced intratumoural activity of CAR T cells engineered to produce immunomodulators under photothermal control”。

盘点:CAR-T细胞疗法最新研究进展
经过基因改造的Pmel-1 T细胞在高肿瘤负荷环境下增强过继性细胞治疗。图片来自Nature Biomedical Engineering, 2021, doi:10.1038/s41551-021-00781-2。

在早期的研究中,这些作者没有对肿瘤进行临床治疗,但是他们如今正在通过这项新的研究针对这一点进行研究。为了在小鼠的肿瘤中产生热量,他们从这些动物的身体外将激光脉冲照射到肿瘤所在的位置。递送到肿瘤上的金纳米棒将光波转化为局部的温和热量,将温度提高到40~42摄氏度(104~107.6华氏度),刚好足以激活CAR-T细胞的这个基因开关,但不会热到损害健康组织和这些经过基因改造的T细胞。一旦开启,CAR-T细胞就开始工作,增加抗癌蛋白质的表达。

Kwong说,真正的创新之处在于对临床级别的CAR-T细胞进行基因改造,这也是该团队在过去三年里所做的事情。如今,除了对热量作出反应的开关外,他们还对CAR-T细胞进行了一些升级,将它们重新连接起来,以产生刺激免疫系统的分子。这些强效的、经过设计的蛋白分子(细胞因子和双特异性T细胞衔接蛋白)的局部产生必须得到精确控制。

这项新的研究显示,该系统治愈了小鼠所患的癌症,而且该团队的方法不仅缩小了肿瘤,而且防止了复发,这对长期生存至关重要。进一步的研究将深入研究对T细胞的额外定制,以及如何将热量沉积在肿瘤部位。温和的激光被用来加热肿瘤部位。当该技术进入人体研究时,情况就不会是这样了。

2.J Immunother Cancer:VEGFR-2重定向的CAR-T细胞会因可溶性VEGF-A受体结合竞争而功能受损
doi:10.1136/jitc-2020-002151


一些晚期治疗难治性血液系统恶性肿瘤对CD19靶向嵌合抗原受体(CAR)-T细胞的前所未有的反应导致监管部门迅速批准并加速了T细胞工程领域的癌症免疫治疗努力。然而,迄今为止,CAR-T细胞治疗上皮衍生实体瘤的临床获益有限,一个主要的挑战是鉴定在肿瘤上广泛表达的实体肿瘤抗原(TA),这些抗原不会冒着靶内毒性和肿瘤外毒性的风险。事实上,虽然CD19主要是B细胞受限,但在健康组织中也有少量固体TAs没有被发现。受限的T细胞归巢是另一个障碍,以及T细胞跨血管进入肿瘤床的内皮迁移障碍,此外,一系列免疫抑制因子,如程序性细胞死亡配体-1 (PD-L1)可以在肿瘤微环境(TME)中上调,合理设计的组合疗法和协同工程策略提供了通过TME重编程或/和直接增强T细胞功能来支持实体瘤CAR治疗的潜力。

由肿瘤血管内皮细胞表达的TA对CAR治疗具有临床意义,因为它们的基因组稳定性和循环T细胞的可及性,以及它们在多种肿瘤类型中的表达,在这项研究中,研究者试图探索第二代(2G)鼠CAR-T细胞对血管内皮生长因子受体-2 (VEGFR-2)的疗效的局限性,其中包含充分表征的单链可变片段DC101。

该研究未涉及通过抗VEGF-A抗体阻断肿瘤促进过程的相对贡献,然而,开发靶向VEGFR-2其他不受可溶性配体损害的结构域的scFv有必要进一步探索针对肿瘤血管系统的CAR疗法。这项研究是第一个因与可溶性配体竞争而导致CAR功能受损的例子,研究者为使用促进 CAR-T细胞粘附和重新编程TME以增强CAR-T细胞适应性和肿瘤控制的组合疗法提供了理论依据。

3.JCI:揭示抑制BET蛋白可让功能衰竭的CAR-T细胞重新活化,有望更好治疗慢性淋巴细胞白血病
doi:10.1172/JCI145459


晚期慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者在接受积极的化疗方案后留下了太多“衰竭”的T细胞,使嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T)疗法更难发挥其作用。如今,在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员展示了如何克服这种类型的抗性,并用一种实验性的小分子抑制剂重新激活这些T细胞。相关研究结果于2021年8月16日在线发表在Journal of Clinical Investigation期刊上,论文标题为“BET bromodomain protein inhibition reverses chimeric antigen receptor extinction and reinvigorates exhausted T cells in chronic lymphocytic leukemia”。

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图片来自Journal of Clinical Investigation, 2021, doi:10.1172/JCI145459。

具体而言,这些作者揭示这种称为JQ1的实验性药物通过抑制所谓的BET(bromodomain and extra terminal)蛋白来改善CAR-T细胞的功能。他们证实,BET可以破坏CLL患者中T细胞的CAR表达和关键的乙酰化组蛋白功能。

这些作者利用小分子抑制剂和来自多名先前接受治疗的患者的T细胞和靶向CD19的CAR-T细胞(下称CD19 CAR-T细胞),证明了BET蛋白在下调CAR表达方面的作用,如果对BET蛋白进行阻断,就可以减弱CAR-T细胞衰竭,表现为抑制性受体的减少、代谢能力的增强和增殖能力的提高,淋巴细胞不良的CLL患者中重新激活的CAR-T细胞产生增加。BET蛋白抑制也会降低了TET2甲基胞嘧啶二氧酶的水平,TET2催化结构域的强制表达消除了BET蛋白靶向在CAR-T细胞中的效力增强作用,因而提供了一种将BET蛋白和T细胞功能障碍相关联在一起的机制。基于此,调控BET蛋白可能会提高CAR-T细胞的疗效。

4.J Immunother Cancer:嵌合非抗原受体在基于T细胞癌症治疗中的应用
doi:10.1136/jitc-2021-002628


T细胞生物工程在癌症免疫治疗中的首要目标是将所需的T细胞促炎和细胞毒性作用导向肿瘤细胞,同时防止不必要的脱靶效应或误导性炎症,基于这些目标,嵌合非抗原受体被设计成为CAR或T细胞受体(TCR)抗肿瘤T细胞反应提供支持性共信号传递。天然免疫受体的结构域、较小的基序甚至关键残基是每个受体的基本功能亚基,只要保持其结构背景,许多域和基序就表现出高功能保真度,使它们可以作为功能模块移植到嵌合蛋白中。本文介绍了与调节T细胞抗肿瘤反应相关的天然免疫受体的各种亚基的功能,以及根据功能和配体类型,将这些受体分为三类:结合天然配体的“抑制到刺激”转换受体、与生物配体相互作用的增强刺激受体和合成受体-配体对。

四种主要的细胞外结构域原型通常被整合到T细胞上的天然受体中。首先,免疫球蛋白(Ig)样结构域在配体识别的免疫受体之间广泛共享,包括TCR亚基、共受体(如CD4和CD8)、CD28受体家族(如CD28、ICOS、CTLA-4和PD1)、CD2受体家族(如CD2和CD150)和白细胞介素1 (IL-1) 细胞因子受体。其次,纤连蛋白III型(FNIII)域在拓扑上类似于Ig样域,FNIII结构域存在于常见γ链受体家族(如IL-2、IL-7、IL-15和IL-21)的细胞外部分。第三种高度共享的胞外域是肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的富含半胱氨酸的域,其中包括CD27、CD30、CD40、OX40和4-1BB等共刺激受体以及肿瘤坏死因子(TNF)细胞因子受体。TNFR胞外域可与胞内TNF受体相关因子(TRAF)偶联以介导各种促炎或增殖信号(如CD40和TNFR2)、死亡域(DD)以介导细胞死亡(如Fas或TNFR1),或可以是非膜结合的和独立地作为可溶性或诱饵受体发挥作用。最后,在适应性免疫细胞中,C型凝集素受体(CLR)结构域不如前三种细胞外结构域类型常见,但被认为可能是嵌合受体的重要组成部分。一种CLR家族NKG2在自然杀伤(NK)和T细胞上表达,并调节促炎和抗炎作用以响应自身细胞(包括癌细胞)上的应激诱导分子。在T细胞上自然表达的受体中存在两大跨膜类别:单通道(双位)或多通道(多位)。双位跨膜结构域非常常见,包含不同数量的疏水残基,允许插入疏水脂质膜;然而选择的亲水或带电残基与膜近端二硫键和细胞外结构域相互作用共同促进聚合,如TCR复合物本身与六个单独的CD3分子、两个TCR分子和CD4或CD8,所有这些都具有单独的单程跨膜结构域。多位受体,如突出的G蛋白偶联受体 (GPCR) 家族在免疫细胞中也很常见,包括CXCR1-6 和CCR1-11在内的GPCR趋化因子受体家族,定义为由七个α螺旋穿过膜形成桶状。

免疫受体中使用了多种细胞内结构域来介导多种激活和抑制功能,在某些情况下,整个域被认为是激活或抑制的,如在TNFR家族成员使用的TRAF和DD中,并且特定的氨基酸序列或基序能够执行特定的功能。两种常见的对立基序是基于免疫受体酪氨酸的激活和抑制基序(分别为ITAM和ITIM)。一些细胞内结构域的更多特征具有明确定义的作用,如,TIM-3没有已知的抑制基序,它在T细胞调节中的作用取决于关键酪氨酸残基265和272位的磷酸化,以及随后与人白细胞抗原(HLA-B)相关转录因子3的相互作用。而一些分子使用基序组合来微调激活和抑制之间的平衡,CD150有两个基于免疫受体酪氨酸的开关基序 (ITSM),它们通过SLAM相关蛋白发挥作用,为T细胞增殖和干扰素-γ产生提供激活信号。该研究根据功能和配体类型,将这些受体分为三类:(1)结合天然配体的“抑制到刺激”转换受体,(2)与生物配体相互作用的增强刺激受体,(3)合成受体-配体对。

5.Nature子刊:利用聚焦超声波控制CAR-T细胞在实体瘤中的活性,可降低脱靶效应
doi:10.1038/s41551-021-00779-w


在一项新的研究中,来自美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员开发出一种癌症免疫疗法,该疗法将超声波与癌症杀伤性免疫细胞相组合,在破坏恶性肿瘤的同时,保留正常组织。这种新的实验性疗法明显减缓了小鼠体内实体癌肿瘤的生长。相关研究结果于2021年8月12日在线发表在Nature Biomedical Engineering期刊上,论文标题为“Control of the activity of CAR-T cells within tumours via focused ultrasound”。论文通讯作者为加州大学圣地亚哥分校生物工程教授Yingxiao Wang和生物工程荣誉教授Shu Chien。论文第一作者、Wang实验室项目科学家Yiqian Wu说,“CAR-T细胞是如此强大,它们也可能攻击低水平表达靶抗原的正常组织。标准CAR-T细胞的问题是,它们总是处于活性状态---它们总是表达CAR蛋白,所以你无法控制它们的激活。”

盘点:CAR-T细胞疗法最新研究进展
FUS系列超声波诱导的靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的CAR-T细胞的体外功能。图片来自Nature Biomedical Engineering, 2021, doi:10.1038/s41551-021-00779-w。

为了解决这个问题,这些作者采用了标准的CAR-T细胞,并重新设计了它们,使它们只在施加超声波能量时表达CAR蛋白。这使得他们能够选择CAR-T细胞的基因在何处以及何时被开启。Wang说,“我们利用超声波成功地在体内直接控制CAR-T细胞进行癌症免疫治疗。”Wang指出,使用超声波令人振奋的是,它可以穿透皮下几十厘米,因此这种类型的疗法有可能非侵入性地治疗深埋在体内的肿瘤。

这些作者开发的这种癌症免疫疗法包括将重新设计的CAR-T细胞注射到小鼠的肿瘤中,然后将一种小型超声波换能器放在肿瘤上方的皮肤区域,以激活CAR-T细胞。这种超声波换能器使用所谓的聚焦超声波束,将短脉冲的超声波能量聚焦或集中到肿瘤上。这导致肿瘤适度升温--在这种情况下,温度达到43摄氏度(109华氏度)---而不影响周围组织。这项研究中的CAR-T细胞配备了一种只有在受热时才表达CAR蛋白的基因。因此,CAR-T细胞只在施加超声波的地方表达CAR蛋白。

这些作者将他们的CAR-T细胞与标准CAR-T细胞进行了测试。在接受这种新型CAR-T细胞治疗的小鼠中,只有暴露在超声波下的肿瘤受到攻击,而身体的其他组织则不受影响。但在接受标准CAR-T细胞治疗的小鼠中,所有表达靶抗原的肿瘤和组织都受到了攻击。

6.NEJM:病例报告研究表明靶向CD19的CAR-T细胞有望治疗系统性红斑狼疮
doi:10.1056/NEJMc2107725


在一项新的研究中,来自德国埃朗根-纽伦堡大学的研究人员首次在一名患有严重系统性红斑狼疮(SLE)的20岁女性身上测试了经过基因改造的CAR-T细胞疗法,发现这可使她所患的重症狼疮迅速得到缓解,在六周后没有明显的副作用。相关研究结果发表在2021年8月5日的NEJM期刊上,论文标题为“CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus”。

本病例报告中的这名20岁女性患者有关节炎、肾脏损伤以及肺部和心脏的炎症。所有治疗系统性红斑狼疮的标准药物对她都不起作用。某些现有的狼疮药物通过消耗B细胞而发挥作用,但它们也没有帮助这位女性患者。因此,Schett和他的团队转向了CAR-T细胞。他们将患者的T细胞进行基因改造使之表达的CAR能够识别CD19,其中CD19是B细胞上的一种蛋白质。正常情况下,这些B细胞产生抗体以帮助对抗感染;但在系统性红斑狼疮中,功能失调的B细胞会产生自身抗体。Schett团队发现,在接受靶向CD19的CAR-T细胞治疗后的44天内,这名患者的自身抗体消失了,她的疾病得到了缓解。

系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病,可导致全身器官损伤。论文通讯作者、埃朗根-纽伦堡大学的Georg Schett博士说,这名女性是世界上第一个用CAR-T细胞治疗的狼疮患者。这意味着在这种疗法广泛使用之前,还需要开展更多的研究。

7.Nat Med:新研究预测哪些血癌患者可能受益于CAR-T细胞疗法
doi:10.1038/s41591-021-01436-0


在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学医学院的研究人员指出许多人设想的改善某些血癌治疗的一举两得的方法,实施起来可能比之前预期的更具挑战性。相关研究结果于2021年7月26日在线发表在Nature Medicine期刊上,论文标题为“CAR T cells with dual targeting of CD19 and CD22 in adult patients with recurrent or refractory B cell malignancies: a phase 1 trial”。论文通讯作者为斯坦福大学医学院儿科教授Crystal Mackall博士和斯坦福大学医学院医学教授、骨髓移植与细胞治疗主任David Miklos博士。论文第一作者为斯坦福大学医学院血液学研究员Jay Spiegel博士、斯坦福大学癌症细胞治疗中心工艺开发与制造副主任Shabnum Patel博士和斯坦福大学医学院医学助理教授Lori Muffly博士。

盘点:CAR-T细胞疗法最新研究进展
图片来自Nature Medicine, 2021, doi:10.1038/s41591-021-01436-0。

对白血病患者的研究已表明,癌细胞通过降低其表面的CD19密度而占了上风,使得经过基因改造的T细胞更难识别它们。虽然还不清楚淋巴瘤患者的情况是否也是如此,但许多科学家们推测,靶向两个或更多的癌症相关分子---比如CD19和CD22或CD20,或所有这三种分子---可能会使癌细胞更难以逃避治疗。

Miklos、Mackall和他们的同事们检查了已接受仅靶向CD19的标准CAR-T细胞治疗的44名大B细胞淋巴瘤患者。在这44人中,目前的标准临床测试判断39人(89%)在治疗前的癌细胞表面上表达了明显的CD19水平而被认为是CD19阳性。这些大B细胞淋巴瘤患者中约有一半在CAR-T细胞治疗后出现了疾病恶化。在这些复发的患者中,60%最初是CD19阳性的患者在复发时已转化为CD19阴性或CD19低水平,表明这些淋巴瘤细胞以白血病细胞的方式逃避治疗。

在进一步调查中,这些作者利用斯坦福大学开发的一种叫做流式细胞仪的技术对单个癌细胞表面上的CD19分子数量进行定量,发现后来复发的患者和治疗成功的患者之间存在明显的治疗前区别。他们发现,每个癌细胞表面上有超过约3000个CD19分子的患者更有可能对CAR-T细胞治疗作出良好反应,而那些CD19分子较少的患者在看似成功的治疗后更有可能复发。

8.Nat Immunol:两种转录因子或能互相合作抑制肿瘤浸润性CAR-T细胞的耗竭 有望改善多种癌症的治疗
doi:10.1038/s41590-021-00964-8


转录因子—活化T细胞核因子(NFAT,nuclear factor of activated T cells)和激活蛋白1(AP-1)能互相合作来促进T细胞的效应功能,但NFAT在AP-1缺失时会施加一种T细胞低反应性(耗竭)的负反馈程序。与肿瘤的斗争似乎是一场马拉松,而不是短跑,对于抗癌T细胞而言,比赛的时间有时会很长以至于其会中途放弃比赛,研究人员将这种现象称之为“T细胞耗竭”。近日,一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“BATF and IRF4 cooperate to counter exhaustion in tumor-infiltrating CAR T cells”的研究报告中,来自La Jolla免疫研究所等机构的科学家们通过研究发现,T细胞或能被工程化修饰来清理肿瘤,同时还不屈服T细胞耗竭过程。

T细胞耗竭在这两种疗法中都会出现,许多科学家曾经尝试利用CAR-T细胞来杀灭实体瘤,但这似乎是不太可能的,因为T细胞会发生耗竭。而本文研究中,研究人员通过赋予T细胞一种抵御耗竭的能力,或许有望解决这一问题。文章中,研究人员对T细胞进行筛选来发现哪些转录因子能增强T细胞的效应子程序,该程序是准备T细胞杀灭癌细胞的关键步骤。这一筛选帮助研究人员发现了BATF转录因子,其能与IRF4转录因子合作对抗T细胞耗竭程序。

在小鼠黑色素瘤和结直肠癌肿瘤模型中,改变CAR-T细胞来过表达BATF或许就能清除肿瘤,但并不会促进T细胞耗竭;这样一来,CAR-T细胞就能有效抵御实体瘤了。因此BATF能和IRF4很好地合作来使T细胞变得更好。进一步研究后,研究者发现,虽然IRF4非常重要,但其并不应该过表达到与BATF一样的程度,为了达到最大的效果,BATF的过表达量是正常细胞的20倍作用。

让研究人员非常振奋人心的是,一些改变的T细胞也会坚持下来成为记忆T细胞,这一点就非常重要了,因为T细胞的耗竭通常会阻止T细胞对复发性癌症产生强烈的记忆反应;研究者Edahi Gonzalez-Avalos表示,我们不仅仅是增加T细胞抵御耗竭的额能力,而是增加细胞抵御肿瘤的能力,我们认为,过表达BATF或许能作为一种策略来改善CAR-T疗法的效率,并能帮助解决一些难以治疗的癌症类型,比如胰腺导管腺癌等;这些类型的癌症被称为免疫学上的“冷肿瘤”,因为其不会引发机体免疫系统出现强烈的抗癌反应,即T细胞并不会与其进行斗争。

9.iScience:相比于CAR-T细胞,CAR-NK细胞有望更安全地治疗实体瘤
doi:10.1016/j.isci.2021.102619


在一项新的研究中,来自加拿大麦克马斯特大学的研究人员开发出一种很有前途的新型癌症免疫疗法,它利用在体外经过基因改造的自然杀伤细胞(NK细胞)来寻找和摧毁恶性肿瘤。这些经过基因改造的NK细胞能够区别癌细胞和健康细胞,虽然肿瘤内和肿瘤周围通常混杂着健康细胞,但是它们仅破坏癌细胞,即便在携带类似标志物的健康细胞存在下,也是如此。相关研究结果近期发表在iScience期刊上,论文标题为“Expanded human NK cells armed with CAR uncouple potent anti-tumor activity from off-tumor toxicity against solid tumors”。

盘点:CAR-T细胞疗法最新研究进展
图片来自iScience, 2021, doi:10.1016/j.isci.2021.102619。

这种实验性疗法是嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法(CAR-T)的替代物,后者于2017年获得美国食品药品管理局(FDA)的批准。在CAR-T细胞疗法中,在体外经过基因改造的T细胞对一些血源性癌症非常有效,但不能有效区分癌细胞和非癌细胞,因此尽管它们提供了重要的好处,但它们并不适用于所有形式的癌症。在实体瘤患者中,这些T细胞可能导致破坏性的,甚至是致命的副作用。

在这项研究中,这些作者希望有一种具有与CAR-T同样力量但可以安全地用于治疗实体瘤的治疗方法。他们首先对从乳腺癌患者血液中提取的NK细胞进行增殖。NK细胞的功能与免疫系统中的T细胞相似。他们随后对NK细胞进行基因改造,使它们在细胞表面上表达识别肿瘤抗原HER2的特定CAR受体,从而获得表达CAR的NK细胞(下称HER2 CAR-NK),并在实验室中针对来自乳腺癌患者的肿瘤细胞成功测试了HER2 CAR-NK细胞。

论文第一作者、麦克马斯特大学医学系博士生Ana Portillo说,“我们希望能够攻击这些对其他治疗方法具有极强抵抗力的恶性肿瘤。我们在实验室中观察到的HER2 CAR-NK细胞的疗效是非常有希望的,看到这项技术是可行的是非常重要的。如今,我们对实体瘤有了更好、更安全的选择。”

10.Lancet:开发出一种治疗多发性骨髓瘤的新型CAR-T细胞疗法!
doi:10.1016/S0140-6736(21)00933-8


AR-T细胞疗法,即嵌合抗原受体T细胞疗法,是近年来科学家们开发出的新型精准化靶向治疗肿瘤细胞的新技术。近日,一篇发表在国际杂志The Lancet上题为“Ciltacabtagene autoleucel, a B-cell maturation antigen-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CARTITUDE-1):a phase 1b/2 open-label study”的研究报告中,来自美国Sarah Cannon研究所等机构的科学家们通过研究开发出了一种针对治疗多发性骨髓瘤的新型CAR-T疗法。

医学博士Yi Lin说道,CAR-T细胞疗法是一类特殊的免疫疗法,其主要涉及通过工程化宿主机体的T细胞来识别并破坏癌细胞,从而利用患者自身的免疫力来实现癌症的治疗。FDA于今年3月批准了首个用于治疗多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法—Abecma (idecabtagene vicleucel),如今研究人员正在深入探索另一种治疗多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法。

研究者表示,CARTITUDE-1研究计划是一项注册阶段的1B/II临床试验,在试验中,研究人员测试了B细胞成熟抗原靶向性CAR-T细胞疗法ciltacabtagene autoleucel(cilta-cel),该疗法适用于此前接受过至少三次一线标准药物治疗的多发性骨髓瘤患者,包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节性药物和CD38抗体等。Cilta-cel是利用患者自身的T细胞所修饰的,这些T细胞经过遗传改造后以单一剂量输注到患者体内。研究者发现,该疗法的总体反应率为97%,而完全反应率和无进展生存率则分别为67%和77%,总生存率为89%。

11.Nat Cancer:新研究揭示CAR-T细胞疗法是否有效治疗儿童白血病
doi:10.1038/s43018-021-00207-7


在一项新的研究中,来自英国伦敦大学学院的研究人员在研究利用CAR-T细胞疗法治疗儿童白血病患者的有效性时,发现一小部分称为干细胞记忆T细胞(stem cell memory T-cell)的T细胞可能在这种治疗是否成功方面起着关键作用。他们指出干细胞记忆T细胞似乎对一开始就摧毁癌症和长期免疫监视都很关键,利用这种特性可能改善CAR-T细胞疗法的设计和性能。相关研究结果近期发表在Nature Cancer期刊上,论文标题为“Clonal expansion of T memory stem cells determines early anti-leukemic responses and long-term CAR T cell persistence in patients”。

盘点:CAR-T细胞疗法最新研究进展
对Pt4和Pt6中的CD3+细胞进行免疫表型分析,图片来自Nature Cancer, 2021, doi:10.1038/s43018-021-00207-7。

这些作者评估了参与CARPALL一期研究的患者体内的CAR-T细胞,该一期研究使用了伦敦大学学院癌症研究所和伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所开发的一种称为CAT-19的新CAR分子,用于治疗患有急性淋巴细胞白血病(ALL)的儿童。

这些作者比较了治疗两年多后血液中仍可检测到CAR-T细胞的患者与治疗后1至2个月内失去CAR-T细胞的患者的CAR-T细胞。利用一种称为 “插入位点条形码(insertion site barcoding)”的技术,他们能够研究不同类型的CAR-T细胞在患者体内的命运。

论文通讯作者、伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所的Persis Amrolia教授说,“利用这种条形码技术,我们能够观察到干细胞记忆T细胞在早期抗白血病反应和后期免疫监视(身体识别并摧毁癌细胞)中发挥核心作用。这表明,这一小部分T细胞对CAR-T细胞治疗的长期成功至关重要。”

12.Clin Transl Immunol:新型EGFRvIII特异性CAR-T细胞可有效清除人类胶质母细胞瘤
doi:10.1002/cti2.1283


胶质母细胞瘤是一种侵袭性脑癌。每年有超过1800名澳大利亚人被诊断患有脑癌。脑癌是儿童和40岁以下成年人癌症死亡的主要原因。被诊断出患有胶质母细胞瘤的成年人的五年生存率仅为5%。在一项新的研究中,来自澳大利亚沃尔特-伊莉莎霍尔医学研究所的研究人员通过使用专门设计的受体,能够在临床前模型中利用嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T)疗法完全清除脑癌。这种新的免疫疗法可能为开发治疗胶质母细胞瘤患者的新方法铺平道路。相关研究结果近期发表在Clinical & Translational Immunology期刊上,论文标题为“Novel high-affinity EGFRvIII-specific chimeric antigen receptor T cells effectively eliminate human glioblastoma”。

具体而言,她的团队使用人类保留展示(Retained Display, ReD)抗体平台(Myrio Therapeutics),鉴定出一种新型的可以识别表皮生长因子受体突变体III(EGFRvIII)的单链可变区片段(scFv),他们称之为GCT02,其中EGFRvIII是胶质母细胞瘤中常见的肿瘤特异性突变。他们使用体外功能测定和胶质母细胞瘤体内原位异种移植模型来研究这种称为GCT02的新型CAR的功能。

他们发现他们开发的EGFRvIII特异性scFv比报道的由单克隆抗体逆向设计的对比物具有更高的亲和力。尽管亲和力较高,GCT02 CAR-T细胞的杀伤力与这种对比物相当,但分泌的细胞因子数量较少。此外,GCT02 CAR-T细胞还能在体内介导肿瘤的快速和完全消除。

发布者:木木夕,转转请注明出处:https://www.cells88.com/lcyj/6706.html

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