间充质干细胞、免疫细胞、外泌体源头供货

行业报告 | 2004-2018 年间充质干细胞临床试验情况报告

本文作者Maciej Kabat等来自新泽西州罗格斯大学干细胞研究中心,原标题

Trends in mesenchymal stem cell clinical trials 2004-2018: Is efficacy optimal in a narrow dose range?原文翻译整理如下:

自 2008 年以来,使用间充质干细胞 (MSCs) 的临床试验数量有所增加,但这一趋势在过去几年放缓,并在 2018 年急剧下降。

 

之前的报告已按疾病、阶段、细胞来源、原产国分析了 MSC 临床试验和试验开始日期,所有这些都可以直接从 ClinicalTrials.gov 下载。

 

我们已将分析扩展到 2018 年报告的更大的 914 项 MSC 试验组。为了寻找可能影响新试验设计的潜在因素,我们从各个 ClinicalTrials.gov 记录中提取了有关给药途径和剂量的数据,因为这些信息不能直接从数据库下载。

 

静脉内 (IV) 注射是最常见、侵入性最小且可重复性最高的方法,占所有试验的 43%。IV 给药的中位剂量为 1 亿个 MSCs/患者/剂。

 

对所有报告阳性结果的静脉注射试验的分析表明,在 14/16 试验中,最小有效剂量 (MED) 范围为 70 至 1.9 亿个 MSCs/患者/剂量,另外两项试验使用更高剂量的至少 9 亿个细胞。仅在四项试验中报告了显示改善结果的不同功效的剂量反应数据,这表明 MED 范围较窄,为 100-1.5 亿个 MSCs/患者,较低和较高的 IV 剂量效果较差。结果表明,在进行大型临床试验之前,在早期试验中确定 MED 可能至关重要。

 

1 间充质干细胞

 

间充质干细胞 (MSCs) 作为新的医学治疗方法引起了极大的兴趣。MSC 疗法的临床开发基于对人类疾病和疾病动物模型的广泛研究,证明结果有所改善。1-5 MSC 通过三种主要机制发挥作用 (a) 分化为特定类型的细胞谱系和整合到组织中,这些机制具有再生医学的应用,(b) 分泌因子,包括促进细胞存活和生长以及调节炎症的细胞因子和外泌体,以及 (c) MSC 与宿主细胞直接接触以调节效应细胞的功能。

MSC 的功效在临床上已证明移植物抗宿主病 和克罗恩病中的肛瘘 ,这被认为涉及后两种调节炎症的机制中的一种或两种。然而,MSC 分化和体内长期整合的作用尚未阐明,这些机制对改善结果的相对贡献仍不清楚。

 

MSCs 在临床试验中的第一个也是最广泛使用的来源是骨髓 (BM)。MSCs 通过粘附在塑料培养皿上进行分离,能够分化成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞,表达表面蛋白 CD105、CD73 和CD90,缺乏 CD45、CD34、CD14、CD19 和 HLA II 类。

 

接下来最广泛使用的两种 MSC 来源是脂肪组织和脐带 (UC),与 BM 结合,这三种来源占绝大多数数百项试验表明 MSC 疗法是安全的 13 但临床开发进展缓慢。不幸的是,干细胞疗法的希望和炒作催生了一个不受监管的“干细胞旅游”行业,其特征很差在某些情况下会导致有害结果的细胞和方法。

 

使不同试验之间的比较变得困难并可能减慢 MSCs 向临床转化的主要因素包括来自不同来源的 MSCs 之间的异质性、使用不同的细胞制备方案以及不同的传代数。

 

这种可变性中的一些将通过采用而最小化使用参考材料表征 MSCs 的标准。进行多项试验的各个公司对细胞的标准化应提高其不同试验中类似 MSCs 的可重复性和可比性。然而,公司通常不会提供有关其细胞的完整信息以保护其知识产权,这使使用不同 MSC 的试验之间的比较变得复杂。

 

使用 ClinicalTrials.gov 的研究报告了随着时间的推移、针对各种适应症、在不同阶段、使用不同细胞和在不同国家/地区进行的试验数量的定量数据。我们进行这项研究是为了生成一个当前的临床试验数据库和结果报告,并分析给药途径和用于 MSC 的剂量,这是以前没有做过的。对这个独特数据库的分析显示了一系列最小有效剂量 (MED),以及非有效或较低有效的较低和较高剂量,这表明在进行大型临床试验之前对疗效进行剂量反应研究可能至关重要.

 

材料和方法

 

2.1 来自 www.ClinicalTrials.gov 的数据分析

 

数据于 2019 年 3 月 19 日从 www.ClinicalTrials.gov 提取,使用术语“间充质”用于 2018 年注册的试验,并下载到产生 1073 项试验的 XML 文件中。数据包括 NCT 编号(每个试验的标识符)、试验名称、招募状态、赞助商、临床阶段、原产国和注册日期。然后,我们从个体试验记录中手动提取有关疾病、细胞来源、匹配(自体与同种异体)、给药途径和剂量的附加信息,这些信息无法直接从 ClinicalTrials.gov 下载。

 

在许多情况下没有找到所有这些类别的数据,但在可能的情况下收集了数据,因此为分析的每个参数包括了不同数量的试验。不使用 MSCs 进行治疗的试验(例如间充质肿瘤)被排除在外。我们将临床试验按疾病分类分为 14 组,其余的被指定为其他。MSCs 的来源经常在 ClinicalTrials.gov 的“Interventions”中找到,但在某些情况下并不清楚。在 ClinicalTrials.gov 中列出的申办者是医院、医疗中心或公司。

 

然而,并非所有由公司进行的试验,包括 Allocure、Anterogen、Apceth、Athersys、Corestem、Mesoblast、Pharmicell、Pluristem、SanBio 和 Tigenix 都检测到搜索词“间充质”,因为它们通过其专有细胞指代自己的细胞名字。因此,公司名称用于搜索使用 MSC 的其他试验,我们将其包含在我们的数据库中。例如,我们根据描述这些细胞的 MSC 样特性的出版物,纳入了源自 BM 的多能成体祖细胞(MAPC,称为 Multistem,Athersys)20 和(MPC,例如 MSC-100-IV,Mesoblast)。使用 MSCs 的广泛定义,我们的数据库包括 914 项试验。所有涉及公司的试验都被标记以供分析。

 

发现了多种 MSC 给药途径,并将其分为 8 组进行血液注射——静脉内 (IV) 和动脉内 (IA);进入脑脊液或 CNS 组织——鞘内 (IT);并进入组织——心脏内 (IC)、关节内 (IAT)、肌肉内 (IM) 和骨内 (IO);以及将细胞植入基质或植入装置中;其余路线,指示

 

2.2 统计

 

由于 MSC 剂量不服从正态分布,因此进行了非参数检验。Kruskal-Wallis ANOVA,Dunn 的事后检验(Graph-Pad Prism)用于比较不同给药方式之间的剂量。由于 Intra-Venous 组的样本量要大得多,因此对相同的样本量进行随机二次抽样 (MathWorks MATLAB)。

 

3 个结果

 

3.1 在 ClinicalTrials.gov 上记录的 MSC 临床试验

 

我们直接从 ClinicalTrials.gov 下载到 Microsoft Excel MSC 试验信息,其中包括 NCT 编号(每个试验的标识符)、试验名称、招募状态、赞助商、临床阶段、原产国和注册日期。无法下载的其他数据,包括 MSC 的来源、疾病、给药途径和剂量,是从个体试验记录中提取的。据我们所知,这是对临床试验中 MSC 剂量的首次系统分析(补充表 S1)。

 

从 2007 年到 2012 年,每年新注册的试验总数呈线性增长,在此期间翻了两番多(图 1A)。此后,新上市试验的增长速度放缓,并在 2018 年急剧下降。当新注册的试验按阶段划分时,新的 2 期试验数量在 2011 年有所增加,之后似乎趋于平稳(图 1B)。鉴于 2 期试验是最大的群体,它是导致新试验数量趋势放缓的主要因素(图 1A)。

 

1 期试验在 2013 年缓慢而稳定地增加,在接下来的三年中猛增,并在 2016 年之后减少。3 期试验的数量在 2012-2014 年短暂增加至所有报告的试验的 12% 的峰值,但仅占约 6自 2015 年以来所有试验的百分比。ClinicalTrials.gov 上最多的试验由美国和中国的组织赞助(补充图 S1)。

 

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图1:每年在 ClinicalTrials.gov 注册的新间充质干细胞 (MSC) 临床试验数量除以临床阶段 (A)。B,(A)中的数据以分别绘制的 3 个阶段的图表表示

 

3.2 用于临床试验的 MSCs 来源

 

我们在 ClinicalTrials.gov 上搜索了 MSCs 的来源,但在 11% 的试验中没有注明来源,这些都被排除在分析之外。来自骨盆的 BM 抽吸物一直是并将继续是临床试验中最常用的 MSC 来源(图 2)。

 

UC 是临床试验中第二常见的 MSCs 来源,其数量略高于通过吸脂从成人脂肪组织中提取的 MSCs 的试验。脂肪来源的间充质干细胞,有多种名称,包括脂肪来源的间充质干细胞 (ADSC)、22 脂肪来源的成体干细胞 (ASCs)、23 脂肪来源的间充质干细胞 (ADMSCs)、24 和人类脂肪来源的MSCs (hASCs)25 已被合并到称为脂肪的组中。

 

胎盘 MSCs 排在第四位,占所有试验的

 

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图2:使用来自不同来源的 MSC 的试验次数除以阶段。A,UC 和胎盘衍生的 MSC 仅是同种异体的。自体 MSC 主要来源于 BM 和脂肪组织,少数来源于其他来源,包括牙髓、牙龈、口腔黏膜、围产期组织、外周血、皮肤、月经血和称为其他的基质血管部分。B,每年新的 MSC 自体和同种异体试验的数量。BM,骨髓;MSC,间充质干细胞;UC,脐带。

 

3.3 公司参与 MSC 临床试验

 

公司参与通常在申办方列表中找到,但在许多情况下,仅注明进行试验的医院或医疗中心。因此,我们检查了每条试验记录以提取信息以识别专有细胞的使用,这在所有试验的 24% 中都存在。对于上述四种主要 MSC 来源中的每一种,使用来自 BM、UC、脂肪和胎盘的专有 MSC 的分数分别为 25%、17%、32% 和 64%(图 3A)。Pluristem 列出了七项使用胎盘衍生的 MSC 的试验,这应该能够在使用相同或相似类型细胞的这些试验之间进行比较,从而减少变异性。

 

共有 82 家公司在 ClinicalTrials.gov 上列出了 MSCs(补充图 S2),其中三个,Mesoblast、Anterogen 和 Medipost,占所有公司试验的 30%,主要使用来自 BM、脂肪组织和 UC 的 MSCs,分别。然而,超过一半的试验是由一家公司进行的单一试验(补充图 S2)。

 

这在不同试验中使用的 MSC 之间引入了未知的变异性,因为生产这些细胞的专有方法很少发表足够详细的信息来比较它们。到 2012 年,任何公司参与的新试验数量(占所有试验的 32%)每年都在增加(图 3B),此后似乎趋于平稳,显示出类似于第 2 阶段试验的趋势(图 1B)。2018 年,仅报告了 18 家新公司试验,与 2017 年的 40 家相比大幅下降(图 3B)。

 

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图3:使用专有 MSC 并涉及公司的临床试验数量。A,四个主要来源使用专有(蓝色)和非专有(白色)MSC 的新试验数量图表。少量使用来自牙髓、口腔黏膜、月经血和基质血管部分的 MSC 的额外试验已被包括在称为其他的类别中。B,每年记录的由拥有所有 MSC 来源的公司进行或赞助的新试验的数量。BM,骨髓;MSC,间充质干细胞;UC,脐带。

 

3.4 MSC 在疾病和损伤中的应用

 

从 ClinicalTrials.gov 记录中标记为“条件”的部分中提取的 MSCs 治疗的疾病被分为 14 组(图 4)。“神经学”是最大的组,包括 29 项脊髓损伤试验、25 项多发性硬化症试验、20 项肌萎缩侧索硬化症(ALS)试验、22 项中风试验(补充表 S2)、10 项阿尔茨海默病试验、5 项创伤性脑损伤试验、5帕金森病,4 例视网膜变性,占所有神经学试验的 78%。神经系统治疗最常见的途径是通过 IT 和 IV 注射,占试验的 76%。

 

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图4:间充质干细胞 (MSC) 临床试验按疾病类别按阶段细分。显示的 14 种疾病类别占我们数据库中 >90% 的试验。其余试验被定义为其他。

 

MSC 试验中第二常见的疾病是“关节”疾病,其中骨关节炎有 66 种,占这些试验的 47%;椎间盘疾病13例,类风湿关节炎12例,股骨头坏死11例,肩袖撕裂9例。结合心血管疾病(80 项试验),这三种疾病类别占所有试验的 42%。

 

与受影响的患者群体相比,试验的相对数量差异很大。针对每年约 30 000 名患者群体报告了 76 项移植物抗宿主病 (GvHD) 试验,这是我们发现的试验数量相对于患者群体的最高比率(补充表 S2)。对 GvHD 的高度关注可能是由于在临床上通过静脉注射 MSCs 成功治疗了这种疾病,这使其成为测试其他类型 MSCs 治疗的有效目标。

 

ALS 也有许多与患者群体相关的试验,可能是因为疾病的快速进展和缺乏任何有效的治疗方法。相比之下,脓毒症是另一种对可能通过抗炎和免疫调节机制起作用的 MSC 有反应的疾病,但相对于 170 万的庞大患者群体,只有 6 项试验。使用 MSC 研究的其他疾病的试验数量与患者数量和估计的市场更相称(补充表 S2)。

 

3.5 MSC投递路线

 

从 ClinicalTrials.gov 上不容易获得关于使用不同途径进行 MSC 递送的试验数量的数据,据我们所知,还没有系统地报告。因此,我们检查了每个试验记录,并能够确定 84% 的试验(补充表 S1)中的递送途径,其中最普遍的组如图 5A 所示。IV 注射是将 MSCs 输送到血液中最常用的方法,占试验的 43%,而使用 IA 注射的试验则少得多。

 

IT 是第二种最常见的途径,主要用于大量神经学试验(图 4)。其他 MSC 试验表明局部注射到组织中,包括 IAT、IC、IM 和 IO。几项试验表明使用嵌入生物基质或合成材料中的 MSC,并已被指定为植入物。进入第 3 阶段的试验比例最高的是使用 IV、IC 和 IO 路线的试验。

 

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图5:临床试验中 MSC 给药途径按阶段和剂量细分。A, 试验分为 8 条最常用的路线,其余路线定义为其他。静脉注射 (IV) 是迄今为止最大的一组。心脏内 (IC)、关节内 (IAT)、肌肉内 (IM)、骨内 (IO)、鞘内 (IT)、动脉内 (IA)。植入物包括嵌入生物基质或合成材料中的 MSC。B,在临床试验中使用不同给药途径的 MSC 剂量,使用盒须图显示平均值(点)、中位数(水平线)、第 10 至第 90 百分位晶须和第 25 至第 75 个百分位框(*P

 

3.6 MSC剂量

 

从 ClinicalTrials.gov 的记录中最难提取的数据是剂量,我们只能在 53% 的试验中找到剂量(补充表 S1)。IV 路线具有最高的平均 MSC 剂量(图 5B)。尽管 IV 是侵入性最小的方法,但大多数 MSC 在第一次通过肺部时就会被困住,这可能证明使用非常高的剂量是合理的。IA 注射允许 MSC 在到达肺部之前被组织吸收,并且通过这种途径进行的试验在比 IV 更窄的范围内具有显着降低的平均剂量。IT 和 IM 剂量范围也很广,而 IO 和 IAT 剂量较低且范围较窄(图 5B)。IV 和 IT 以及 IAT 途径的剂量之间的显着差异反映了后者相对较低和较窄的剂量范围。

 

接下来,我们确定了哪些递送途径适用于各种疾病(图 5C)。IV 途径通常最普遍,并且最普遍用于包括神经系统、GvHD、肺部、IBD、肝脏、糖尿病、皮肤和肾脏在内的疾病。其他递送途径最常与其组织目标相匹配,例如,IAT 用于关节,IC 用于心血管,IM 用于肌肉。植入物最常见于骨骼。唯一的例外是 IT 在神经系统中并不是最普遍的,也许是因为它比 IV 更具侵入性。

 

3.7 MSC在临床试验中的剂量反应分析

 

鉴于剂量范围很广(图 5B),我们试图确定是否存在 MSC 治疗的最佳剂量范围。因此,我们选择了单个试验,这些试验报告了多个剂量的相同细胞的功效,这样可以直接比较剂量,而不会改变所使用的细胞和方案。这产生了 28 项试验,所有试验都报告了安全性,包括 9 项 1 期试验。在 ClinicalTrials.gov 中表明有 2 期或 3 期成分的其他 19 人中,只有 9 人报告了至少一种对结果测量显着有效的剂量和对至少一种结果测量不太有效的另一种剂量。

 

其中包括两组,一组进行四次静脉注射 MSC 试验,第二组三组使用 IAT 注射。在 IV 组(表 1A)中,Mesoblast 进行了两项试验,可能使用了可比较的 MSC。在 NCT01576328 2 型糖尿病单盲试验中,测试了三个剂量,只有最高剂量的 1.4 亿个细胞/患者产生了临床目标 HbA1c 的显着降低。

 

在 NCT01843387 糖尿病神经病变双盲试验中,剂量为 1.5 亿,但在 3 亿个 MSCs 中,在基线 eGFR 较高的亚组中,第 12 周时估计肾小球滤过率 (eGFR) 显着提高。29 在针对衰老的 NCT02065245 试验中,1 亿个细胞的剂量,而不是 20 或 2 亿个细胞的剂量MSCs 在 3 个月和 6 个月时显着增加了 6 分钟步行时间并改善了 SF-36 生活质量评估的物理成分。

 

在 NCT01525667 髋关节置换术随机、双盲和安慰剂对照试验中,150 剂量百万,但不是 3 亿,胎盘衍生的 MSC 在 26 周时显着改善了臀中肌强度和体重。31 这些疗效剂量反应试验的受试者数量相对较少s(5-15/组)并且没有显着性(表 1A)。尽管如此,综合结果表明,最小有效剂量 (MED) 范围在 100 到 1.5 亿个细胞之间,而 7000 万或更低的剂量和 2 亿或更高的剂量则效果较差或无效。

 

表 1. MSC 静脉注射后试验报告数据的细胞剂量(以百万计)。A,用至少一个有效剂量和至少另一个在结果测量中效果较差的剂量测试多个剂量的个体试验。MED 的共识范围是 100-1.5 亿个细胞/患者。最后一列,结果,包括疾病状况和受试者数量。B,与 (A) 中的单剂量试验相同,但有一个安全栏;没有关于 400 剂量(6 名患者)的疗效数据报告

 

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对于不同时间的多次给药,×表示给药次数,{}表示给药间隔。

a 总剂量是使用 70 k 的成人体重根据以细胞/kg 表示的剂量计算的。b 达到主要临床试验结果。c Frederic Baron——个人交流。d Osiris (NCT00683722) 的早期试验确实显示出疗效,但 Mesoblast (NCT01576328、NCT01843387、NCT02336230) 获得 Osiris 技术的后续试验显示出疗效。

缩写:6MWT,6分钟步行时间;CDAI,克罗恩病活动指数;COPD,慢性阻塞性肺病;d,天;eGFR,估计肾小球滤过率;ICU,重症监护室;m,月;NA,不可用;SIG,重大成果。

 

 

为了进一步测试这是否是一个有意义的剂量范围,我们检查了其他试验报告使用 IV 剂量改善了结果,发现 12 个报告剂量范围从 70 到 12 亿个细胞/患者,其中 10 个报告剂量范围从 70 到 1.9 亿个细胞(表 1B) .在其中之一中,克罗恩病试验中报告了 150 和 6 亿个细胞/患者的疗效,我们认为 MED 为 1.5 亿个细胞/患者(表 1B),但需要测试额外的剂量,如32 Osiris (NCT00683722) 在 2008 年的早期试验中使用了 1 亿个 MSCs/患者并没有产生显着的改善,然而,Mesoblast 获得 Osiris 技术的后续试验显示了疗效,并且他们的 MSCs 正在临床上使用 8,数量是原来的两倍Osiris 试验的给药间隔更短,约 3.5 天,而 1 个月(表 1B)。因此,Osiris 试验的相关性值得怀疑,并且已被排除在剂量分析之外。

 

使用 MultiStem 进行了三项 2 期临床试验,所有试验均报告了 IV 剂量范围为 300 至 12 亿个细胞/患者的安全性。在一项针对缺血性卒中的 2 期双盲试验 (NCT01436487) 中,12 亿个 MultiStem 细胞/患者的剂量在第 90 天测量的主要结果没有显示出显着性,但在第 365 天的事后分析中产生了显着改善,因为在在

 

在溃疡性结肠炎的 2 期试验 (NCT01240915) 中,300 至 7.5 亿个细胞/患者的剂量未能显示出疗效(表 1B)。最近一项针对急性呼吸窘迫综合征的双盲试验 (NCT02611609) 使用 9 亿个 MSCs/患者报告了比对照组更高的无重症监护病房天数和更低的死亡率;凭借这些令人鼓舞的结果,他们获得了 FDA 的快速通道指定。因此,鉴于 7.5 亿剂无效,Multistem 的 IV MED 可能高达 9 亿个 MSC/患者(表 1B)。在单剂量递增试验中确定 Multistem 的 MED 将会很有趣。

 

除了 Multistem 试验外,我们没有发现 MED 高于 1.9 亿个或剂量低于 7000 万个细胞/患者的疗效的报告,这表明 MSC 在较低剂量下可能无效。缺少此类数据的部分原因可能是不愿公布负面结果。58% 的试验剂量在 70-1.9 亿个细胞/患者的范围内,但 20% 较低,可能低于有效阈值,而 22% 较高(图 5B),可能不是最佳剂量。

 

另一组三项 2 期试验显示 IAT 注射后的 MSC 剂量效应,这是关节疾病的主要途径。这些试验的 MED 范围是 50-1 亿个细胞/患者,而 10 和 1.5 亿个细胞/患者的剂量无效。IAT 的 MED 范围低于 IV 给药,可能是因为在小范围内进行治疗与更广泛分布的 MSCs 相比,隔室需要更少的细胞,并且在 IV 注射后迅速丢失。因此,IAT 是检测到 MED 的第二个传递途径。没有足够的数据对其他递送途径进行类似分析。

 

4 讨论

 

我们使用来自 Clinicltrials.gov 的 914 项试验(补充表 S1)对正在开发用于治疗的 MSC 进行了全面分析。最近对 20156 年 6 月 30 日收集数据的“基于 MSC 的试验”的审查按临床阶段、疾病适应症和试验状态对 493 项试验进行了分类;但是,用于搜索的确切术语尚不清楚。

 

无论如何,我们使用我们更大的数据库发现了与他们的结论的相似之处,证实了 MSC 试验的三个最普遍的疾病适应症仍然是神经系统、骨骼和关节以及心血管疾病,并且大多数试验都包括第 2 阶段的组成部分.我们研究的一个新颖之处是对 MSC 递送和给药途径的详细分析,这表明正在研究的剂量范围很广,但据报道只有相对狭窄的剂量范围对 IV 和 IAT 有效。当更多数据可用时,将有可能解决不同疾病可能对特定剂量范围产生更好反应的问题。

 

我们的结果证实了之前的趋势,即 2004 年至 201138 年间试验注册数量不断增加,其中大多数 MSC 试验包括第 2 阶段的组成部分,但第 3 阶段的试验相对较少(图 1)。新试验的数量在近年来,2018年的大幅下降是否代表新趋势还有待观察。值得注意的是,考虑到已经进行的大量试验,迄今为止只获得了三项临床批准。首先,Mesoblast 在日本获得了有条件的批准,用于治疗 GvHD 的同种异体 BM 衍生 MSC 产品 Remestemcel-L,8 外推 IV 剂量用于 1.4 亿个细胞的成人,这在我们确定的 MED 范围内(表 1 )。

 

其次,欧盟委员会于 2018 年批准了一种同种异体 MSC 产品 Alofisel,用于治疗复杂性肛周瘘 39,局部剂量为 1.2 亿个细胞,接近注射到软组织中的平均剂量(IC 和 IM,图5B)。第三,日本药品和医疗器械局已批准使用自体 BM 衍生的 MSC 产品 Stemirac 治疗亚急性 SCI40,使用范围广泛的 IT 剂量从 50 到 2 亿个细胞,这可能会产生此范围内的 MED。公司的细胞制造提供同种异体 MSC 库,以促进临床使用的储存和运输。

 

最近的一篇综述讨论了 MSC 临床试验面临的挑战,包括大量疾病类别、不同给药途径、剂量范围和使用的 MSC 类型之间的差异。他们认为,满足主要结果的低成功率强调需要新的设计来改善结果。为了最大限度地减少变异性,我们专注于 IV 途径,因为它是最大的试验组,侵入性最小,技术上最简单,和最可重复的方法。

 

然而,在 IV 注射后,绝大多数 MSCs 主要被困在肺中,并且有人建议 MSCs 全身调节炎症,至少部分通过分泌调节因子和外泌体 。血液允许 MSC 在到达肺部之前被吸收到组织中,这为 IA 与 IV 给药的中位数剂量降低了 2.8 倍提供了理由(图 5B)。然而,IA 比 IV 更具侵入性,并且在少数试验中使用。绝大多数 MSC 在数日内从血液和身体中快速清除,因此很难辨别导致 MSC 长期作用的机制。

 

考虑到 IV 递送的 MSCs 迅速消失,我们建议每隔一段时间重复注射 MSCs 的 MED,41 将原本是短期的效果延长为长期效果,并且不等同于给予的相同总剂量单次推注。这在以下情况下尤为重要随着时间的推移分馏(例如,8 × 2 百万个细胞/kg,补充表 S3)。没有一项试验比较相同总剂量作为推注与多剂量随时间分次的疗效,以测试后一种方法是否更有效。

 

为了研究最佳 MSC 剂量,我们专注于报告至少一种有效剂量和一种不太有效剂量的个别试验,以避免不同试验之间比较的差异。四项试验表明 MED 范围在 100 到 1.5 亿个细胞之间,而 7000 万个或更低的剂量无效,2 亿个剂量的效果较差。在 12 项单剂量试验中的 10 项中,有效 IV 剂量范围为 70 至 1.9 亿个 MSC(表 1B)。

 

在 20% 的 IV 试验中,剂量小于 7000 万个细胞,但我们没有发现该组报告的疗效。然而,三项试验报告了在 20030 和 3 亿个细胞的较高剂量下无显着或较弱的影响,表明与 MED 相比,具有亚阈值的倒 U 形剂量反应曲线和不太有效的较高剂量。22% 的试验表明使用 2 亿个或更高的细胞剂量,并且一些预计不是最佳的。

 

两项使用克罗恩病活动指数 (CDAI) 的 MSC 试验显示了 140 (NCT01090817)28 和 150 (NCT01155362) 百万个细胞/患者/剂量32 的疗效,表明这代表了约 1.5 亿个细胞的暂定 MED。然而,第三次试验的剂量为 7.5 亿多茎/患者/剂量 (NCT01240915)45 无效,表明它可能太高了。或者,与 900-12 亿细胞的有效剂量相比,7.5 亿的 Multistem 剂量可能低于阈值(表 1B),但这是基于三个不同试验之间的比较。Multistem 的单一剂量反应试验可能揭示这些细胞的 MED 是否比所有其他 BM 衍生的 MSC 高几倍(表 1)。

 

5 MSC 治疗的 5 个未来方向

 

该分析假设不同的 MSC 在 IV 给药后具有相当的功效,但我们已经发现即使在通过不同方法制备的 BM 衍生的 MSC 之间也存在功效差异(表 1)。MSC 治疗方案、治疗靶点、MSCs 来源、制造方案、递送途径和剂量方面的差异需要改进标准化,以便更好地比较相关临床试验中的结果。

 

然而,在 16 项 MSC 试验中,有 14 项的有效 IV 剂量范围从 70 到1.9 亿个细胞/患者/剂量表明许多 MSC 通过涉及许多不同炎症条件下的因子分泌和接触介导的免疫细胞调节的常见机制发挥相当的功效(表 1)。此外,在其中四项试验中,MED 的范围较窄,为 100-1.5 亿个细胞/患者。效果较差的较高剂量可能会提供过多的免疫调节。需要更多的试验来确定通过 IV 和其他途径递送的各种类型的 MSC 的 MED 是否相似。

 

尽管 MED 的测量可能会减缓早期临床试验的进展并增加早期成本,但它可能会产生改进的治疗方案,通过在开始更大的试验之前确定更有效的剂量来降低长期成本(补充表 S2)。MSC 之后的时间段疗效减弱的给药时间可能代表何时应提供额外剂量以延长效果。remestemcel-L (Mesoblast) 在临床上以相对较短的约 3.5 天的间隔多次给药的成功证明了这种静脉给药方法的可行性。尽管 GvHD 可能是比较不同 MSC 的 MED 的经过验证的目标,但考虑到相对较小的患者群体,存在不成比例的 GvHD 试验(补充表 S2)。

 

需要新的方法来更好地了解 MSC 在体内的作用机制。例如,已经使用封装证明了 MSC 的分泌功能,这将细胞限制在胶囊内并允许因子交换,同时防止细胞与宿主的相互作用。封装的 MSC 通过旁分泌机制对促炎因子作出反应,由此分泌的细胞因子上调关键的抗炎因子(如 PGE2)并下调活化巨噬细胞中的促炎细胞因子(如 TNF-α)。

 

IT 注射包裹的 MSC 后脊髓损伤运动恢复的主要因素,这减少了活化巨噬细胞的数量,增加了 M2 抗炎巨噬细胞的数量,并在距离 > 1 cm 处保留了损伤部位周围的白质包裹的 MSC 所在的位置。贴片中包裹的 MSC 贴附在心脏促进心肌梗死后的恢复 b ya 旁分泌机制。封装的 MSCs 已被移植到人脑的血肿中,证明了临床可行性。

 

此外,移植后已回收胶囊并测量了细胞的细胞因子分泌水平,这在游离的情况下是不可行的。IV注射的MSC。因此,封装的 MSC 在体内通过旁分泌机制发挥作用,而无需与宿主细胞接触。胶囊中 MSC 的长期存活应该能够持续和延长释放对慢性疾病特别有利的可溶性因子。

 

六,结论

 

从 2006 年到 2012 年,新报告的 1 期和 2 期 MSC 临床试验的数量一直在增加,但自 2018 年以来一直处于稳定状态并有所下降。虽然很难解释这种模式,但这可能是由于在实现疗效结果指标方面取得的成功有限。需要改进试验设计,因为许多试验参数的异质性使系统分析变得困难。8 一个可以控制的关键因素是细胞剂量,但在 ClinicalTrials.gov 上列出的试验中只有 53% 的试验报告了剂量。许多试验表明每名患者的 MSC 剂量

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