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与世界的对话:崛起中的中国CAR-T细胞疗法

   前言 

在过去的20年里,CAR-T细胞疗法从概念性的验证试验到目前上千个注册的临床试验,经历了翻天覆地的变化。2017年,美国食品药物监督管理局(FDA)首次批准了两种CAR-T疗法,即tisagenlecleucel(Kymriah®)和Axicabatagene ciloleucel(Yescarta®),分别用于治疗急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤。到目前为止,已有5种CAR-T疗法得到了批准。CAR-T疗法作为癌症治疗方面革命性的生物技术产品,展现出未来征服癌症的卓越潜力。

在过去的几年里,中国越来越多的临床试验旨在评估CAR-T疗法的安全性和有效性。仅次于美国,中国是CAR-T疗法研究的主要力量,在全球临床试验中贡献了约33%。迄今为止,中国国家药品监督管理局(CNDA)已批准30种以上的CAR-Ts产品进行临床试验,其中包括靶向CD19、BCMA和glypican3(GPC3)等的CAR-Ts。

目前,中国在CAR-T疗法创新策略方面发挥着不可或缺的作用。鸡尾酒疗法和多靶点CAR-T治疗的概念扩大了肿瘤抗原的覆盖范围,提高了肿瘤细胞的清除率。此外,CAR-Ts可以与干细胞联合使用,为更有效的CAR-T疗法铺平道路。

全球CAR-T临床试验概况

 

在近20年的时间里,在clinicaltrials上总共有上千个注册的临床试验,其中有627项处于活跃状态。在这些活跃的临床试验中,390项试验(40.7%)处于第1阶段,221项试验(23.1%)处于第1/2阶段或第2阶段,10项处于第2/3阶段或第3阶段。

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从2007年开始,CAR-T/TCR-T细胞疗法的临床试验开始缓慢增长,从2013到2020年,细胞免疫疗法经历了跨越式的加速增长。

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尽管所有疗法的启动试验数量都有所增加,但CAR-T试验数量的增长速度明显更快,从2013年到2020年底,CAR-T试验的启动年复合增长率为38.7%,而其他疗法为25.6%。

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中国CAR-T临床试验概况

 

截止2020年6月9日,中国有334项CAR-T临床试验,占94%,这些试验主要在北京(58家)、广东省(46家)、上海市(39家)、江苏省(36家)和浙江省(24家)。从2013年到2020年,CAR-T治疗血液学和实体癌的试验数量大幅增加。

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虽然大多数中国临床试验是1期(132)和1/2(121)期研究,但第2(17)期和第2/3(5)期研究的出现标志着CAR-T治疗成熟的开始,预示着其在未来几十年内有广泛应用的潜力。

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CAR-T的结构和靶标

除了CD19,CAR-T疗法临床上最常见的靶标还包括BCMA,CD22等,BCMA的试验从2016年的7项试验增加到2020年的85项,在治疗多发性骨髓瘤的试验中取得了令人鼓舞的结果。

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自2013年以来,招募不同实体瘤患者的全球CAR-T临床试验数量迅速增加。针对实体瘤的靶点包括60多种抗原或癌蛋白,最常见的靶向抗原是NY-ESO-1、间皮素、EGFRvIII、GD2、HER2和MUC1。最常见的靶向组织类型是脑和神经组织癌(52项)、肝癌(42项)、女性生殖系统癌(37项)和肺癌(31项)。

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在中国注册的试验都没有使用第一代CAR,相比之下,第二代CAR是目前最受欢迎的选择,其次是新颖的第四代(4SCARs)和第三代。最常见的共刺激域是4-1BB,其次是CD28和4-1BB的组合。

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从2013年起,CAR-T疗法在中国已应用于HMs和实体瘤。大多数临床试验集中在白血病(45%)和淋巴瘤(41%),但用于MM的CAR-T治疗的比例(14%)正在迅速增长。相反,CAR-T治疗实体肿瘤的临床试验比例,包括肝癌(20%)、胰腺癌(14%)和胶质瘤/胶质母细胞瘤(12%),继续以适度的速度增长。

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除了用于治疗肿瘤外,CAR-Ts还被用于其他临床领域,如获得性免疫缺陷综合征(NCT03240328,NCT03980691)、系统性红斑狼疮(NCT03030976)和视神经脊髓炎(NCT03605238)。

对于治疗HMs,CD19、BCMA和CD22是CAR-T治疗的常用靶点,而间皮素(MSLN)是实体瘤最常用的CAR-T靶点。

中国CAR-T面临的挑战与应对

中国在CAR-T领域投入了相当大的努力,但临床结果却进展缓慢。导致疗效有限的原因有三个:(1)致密的肿瘤细胞外基质阻碍了CAR-T细胞的进入;(2)含有免疫抑制细胞和分子的肿瘤微环境抵消了CAR-Ts的活性;(3) 靶癌细胞中抗原的表达通常是异质的。此外,不良反应如靶向非肿瘤毒性,也不容忽视。

在寻求突破的过程中,中国科学家采用了一系列策略。首先,用sPD-1或IL-12的分泌域修饰CAR结构,防止免疫逃避,增强CAR-Ts的细胞毒性。其次,为了减轻“靶向、非肿瘤”毒性,研发了双受体CAR修饰T细胞,以精确定位于肿瘤细胞,并对肿瘤细胞具有有效的细胞毒性。面对新出现的和现有的障碍,更多的研究正在进行,以实现CAR-Ts的最大功效。

中国CAR-T治疗的新策略

鸡尾酒疗法

在我国,对多CAR-Ts鸡尾酒疗法的研究主要采用两种治疗方案。第一种方案是同时输注CAR-Ts,而第二种方案则是根据患者的病情,以1-6个月的间隔进行CAR-Ts的连续输注。大多数CAR-T临床试验的目的是同时将两种类型的CAR-Ts注入患者体内,鸡尾酒疗法的报告表明CD22-CAR-Ts通常与CD19-CAR-Ts相匹配。在大多数情况下,有效率是相当可观的,而毒性仍然是可控的。值得注意的是,与其他单次CAR-T试验相比,CD19-CAR-T和BCMA-CAR-T联合输注治疗R/R-MM的疗效显著且持久。

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CAR-T疗法与HSCT的联合应用

有人认为,自体干细胞移植(ASCT)介导的患者免疫环境重塑会刺激CAR-Ts的增殖。有研究报道了一种串联ASCT疗法,然后用CD19 CAR-T和BCMA CAR-T联合输注治疗R/R MM。对于所有9名登记的患者,不良事件是可逆的和可控的,并且短期预后得到了显著改善。CR和VGPR由移植后的5/9上升到CAR-T治疗后的9/9,骨髓MRD从37.5%上升到66.7%。比较长期结果的进一步研究正在进行中。

多靶点CAR-T疗法

CAR-Ts的多受体结构可以通过多种途径实现,如不同的CAR-T细胞系的共培养、具有多种类型scFv结构域的复合CARs(cCARs)以及在一个T细胞中表达TanCARs。

在中国,不同CAR-T细胞系的共培养已被用于临床鸡尾酒疗法,并取得了相当的疗效。然而,cCAR-T仍然处于实验室阶段。TanCAR-T疗法正逐渐转化为临床试验,据报道,在HSCT后复发的ALL患者中,用同时靶向CD19和CD22的双特异性CARs设计的单倍体相合TanCAR-Ts可诱导持久的MRD阴性缓解。

其他联合疗法

在最近的中国临床实践中,CAR-T疗法与化疗、检查点抑制剂、免疫制剂甚至放疗相结合。例如,在CAR-T输注前通常采用淋巴清除化疗,以减轻肿瘤负担,从而减轻CRS的严重程度。

展望

总之,CAR-T疗法在中国发展迅速,显示出可管理的安全性和显著的疗效。从数量上讲,中国的试验数量是世界上最多的,扩大了疾病和靶抗原的覆盖范围。在治疗HMs方面,以CD19、CD22和BCMA为靶点的CAR-Ts治疗HMs显著改善了患者的预后和生活质量。相比之下,CAR-T疗法在实体瘤治疗方面进展缓慢。

为了寻求一种更可行、覆盖范围更广的CAR-T疗法,中国研究人员致力于探索CAR结构和CAR-T疗法的创新用途。新的靶抗原正在被制备以用于更广泛的应用,例如用于急性髓细胞白血病的FLT3或CLL1-CD33,以及用于HL的CD30。

对CAR结构进行优化,包括人源化或全人源CARs、带有“安全开关”的CARs、具有高亲和力抗原识别域的CARs、多靶向CARs、结合抗凋亡域的CARs、具有共刺激配体的CARs和具有细胞因子分泌域的CARs,可提高CAR的疗效并降低其毒性CAR-T疗法。

另外,鸡尾酒疗法、CAR-T与HSCT联合应用、CAR-T与化疗、放疗或免疫制剂的联合应用等优化策略,可以提高目前的疗效,克服复发的障碍。

参考文献:

1.Tracking the CAR-T Revolution: Analysis of Clinical Trials of CAR-T and TCR-T Therapies for the Treatment of Cancer (1997–2020). Healthcare (Basel). 2021 Aug; 9(8): 1062.

2. CAR-T cells: the Chinese experience. Expert Opin Biol Ther2020 Nov;20(11):1293-1308.

3. clinicaltrials.gov 

发布者:木木夕,转转请注明出处:https://www.cells88.com/cells/myxb/13033.html

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