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抗癌免疫细胞疗法:DC、CIK、NK、TIL、γδT... 有何不同?

医学在进步,为了应对肿瘤的复杂机制,科学家不断在探索新的治疗范式。随着两款car-t免疫细胞药物在国内获准商用,免疫细胞疗法作为一种新的肿瘤治疗方式受到社会各界的广泛关注。一时间大量的生物公司聚焦这条赛道,推动着基础研究快速的向药物制造的商业转化。

免疫细胞疗法相继出现细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞、树突状细胞(DC)-CIK细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞NK、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL),以及γδT细胞等。

对于临床应用来说,如何选择适合的免疫细胞疗法和时机,控制治疗过程中所涉及到的细胞质量和不确定因素,为肿瘤的免疫细胞治疗提供有力的临床依据,是医学人员要努力探索的。而普罗大众也应该提前了解相关信息。

因此,小编就在本文为读者罗列出目前常被提及的免疫细胞疗法,以及对其在肿瘤治疗方面的进展进行简述。

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CIK细胞疗法

在20世纪90年代CIK 细胞被首次发现,它结合了T细胞和NK细胞的表型,具有肿瘤杀伤活性。

CIK细胞的获取过程:是将人外周血单个核细胞在体外与多种细胞因子共同培养获取1]CIK细胞具有增殖快、活性高、杀瘤谱广等特点,能分泌多种高浓度的细胞因子,具有一定的细胞毒性和抑制作用[2]

CIK对抗肿瘤的机制:①直接作用杀伤癌细胞;②通过释放多种细胞因子诱导效应T细胞,间接杀伤肿瘤细胞;③表达凋亡抑制基因,诱导肿瘤细胞凋亡,持续抗肿瘤。

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DC-CIK细胞疗法

DC细胞也称为树突状细胞,相当于免疫部队的“通讯兵”,是专业抗原提呈细胞,具有激活辅助和细胞毒性T细胞的能力。DC数量很少,约占人外周血单个核细胞总数的1%,按来源分为髓系和淋巴系两大类。按功能区分为未成熟DC(功能不完善)和成熟(功能完善)DC,未成熟DC需要通过外来的抗原刺激才能成熟。成熟DC细胞的“通讯意识强”,能及时的向T淋巴细胞发送战报,刺激其发挥免疫效应。

我们常听到的DC-CIK免疫疗法,就是将DC和CIK两者在体外共同培养,然后再回输至体内发挥杀伤肿瘤作用的。两种细胞相互作用,既促进DC成熟,又加强了CIK细胞杀伤作用。

这也是2016年魏则西事件发生之前,医院生物免疫治疗科内,常向肿瘤患者建议的免疫细胞疗法,据说当时一个疗程的价格在3万米左右。时至今日,该疗法依然在肿瘤治疗的研究中,发挥不可替代的作用。而科技无对错,在于用者之心,至于魏则西事件,是过渡营销宣传带来的必然结局。

抗癌免疫细胞疗法:DC、CIK、NK、TIL、γδT... 有何不同?

饱受诟病的DC-CIK疗法的治疗流程

CIK治疗恶性肿瘤是安全可行的,已有大量的基础和临床研究证明了这一点。而且现在更多的研究是将其与基因工程方法相结合[3],如CAR-CIK,与纳米材料结合等。

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CIK与多种方式结合治疗肿瘤

CIK/DC-CIK进展

截止今日,根据(ClinicalTrials.gov)数据显示,与CIK/DC-CIK 细胞治疗的相关临床研究有 108 项,涉及多种疾病,包括食管癌、膀胱癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、三阴性乳腺癌、肺癌、肝癌、难治性非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、急性白血病等血液瘤和实体瘤。

 

目前已有多个研究证实了,CIK/DC-CIK 细胞治疗显著提高患者的免疫功能,延长了生存期。与放化疗和靶向治疗的结合,显著改善了患者的生活质量。

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NK细胞治疗

NK细胞是我们公号经常提到的“老朋友”了,很多人将NK细胞比作抗癌免疫的第一道防线。NK细胞具有免疫调节能力,且无需向其它免疫细胞治疗前要配型应用,且不需要事先的致敏或免疫,就能产生大量的细胞因子作用于肿瘤组织。NK细胞具有广谱杀伤的特点,其占外周血单个核细胞的5%~20%[4]

 

如果你常关注细胞行业自媒体,会发现通过NK细胞的好处来宣传免疫细胞存储的口号,遍地都是。

NK细胞作用机制

①分泌穿孔素-颗粒剂,使目标细胞快速溶解[5]

②诱导细胞凋亡,但这种机制速度较慢(几个小时)且效率低;

③活化的NK细胞分泌多种细胞因子,调节免疫。比如分泌抗血管生成因子抑制肿瘤内部的血管生成来抑制细胞增殖,延缓肿瘤生长;调节T淋巴细胞对肿瘤控制[6]

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NK细胞作用肿瘤细胞的方式

目前,NK细胞也是常被提及到的一类细胞生物治疗。肿瘤患者通过回输在体外受过“教育”的NK细胞,而达到杀灭肿瘤细胞、治疗癌症的目的[7]

目前NK细胞的来源,包括外周血单个核细胞(PBMCs)、干细胞和脐带血NK细胞系。自体和同种异体NK细胞都可以用于过继免疫治疗,但已经有些研究证实,特别是同种异体PBMC扩增的NK细胞显示出更好的疗效[6]。全球范围内与NK细胞相关的临床研究正在广泛开展,适应症范围包括造血系统恶性肿瘤和实体肿瘤。

 

抗癌免疫细胞疗法:DC、CIK、NK、TIL、γδT... 有何不同?

围绕NK细胞开展的肿瘤免疫治疗

NK细胞治疗进展

截至2022年上半年,ClinicalTrials.gov的数据显示,与 NK细胞治疗的相关临床研究多达760余项,涵盖多种癌症,包括B细胞淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、胆管癌、急性髓系白血病、神经母细胞瘤等。部分基于同种异体 NK 细胞的研究发现其能有效控制血液系统恶性肿瘤。

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TIL细胞疗法

1988年,罗森博格的团队开发了TIL的过继细胞疗法。过继细胞疗法是从手术切除后的肿瘤中分离出内源性TIL,并在体外扩增,随后回输至患者体内[10-11]。在20世纪80年代末,一项单中心回顾性研究中评估了TIL细胞治疗晚期黑色素瘤患者的结果,显示安全有效。

在过去的10年里,TIL的过继细胞疗法在抗癌治疗方面倍受关注。确定患者体内特定的基因突变靶点,再利用突变信息能识别特定靶点的T细胞加以提取培养,大幅提高了TILs疗法对癌细胞特异性杀伤作用[10]。目前,成熟的TIL免疫细胞制剂是由CD8+和CD4+T细胞与少量的 γδT 细胞组成。

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